Pharmacological modulation of mitochondrial bioenergetics to prevent neurodegenerative damage, ionic dysfunctions and oxidative stress in an Alzheimer's disease model

Alzheimer's disease (AD) is the leading cause of dementia worldwide. Current pharmacological treatments primarily address symptoms and comorbidities associated with AD, while the few available therapies, which essentially target end products of the underlying pathology, can only moderately slow disease progression. On the contrary, strategies that tackle brain bioenergetic dysfunctions, which emerge since preclinical stages of the disease continuum, may more effectively curb AD decline. Such an approach may focus on glutamate dehydrogenase (GDH), a mitochondrial enzyme that, serving as the critical bridge between glutamate metabolism and tricarboxylic acid (TCA) cycle, plays a major role in excitatory neurotransmission and energy production. Moreover, defects in GDH functions have been associated with neurodegenerative disorders. In this work we investigated in a neuronal cell model whether the pharmacological activation of GDH by BCH can promote ATP synthesis and limit cell dysfunctions and death induced by glyceraldehyde (GA) – used to mimic early metabolic alterations of AD. Collectively, we found that in GA-exposed neuronal cells the stimulation of GDH by BCH rescues ATP production to control value, suppresses mitochondrial ROS production and depolarization, prevents dysregulation of calcium homeostasis and improves cell survival. Finally and strikingly, BCH treatment reverts the increase in AD biomarkers (namely, pTau and Aβ) observed after GA exposure. In conclusion, our work provides a proof of concept for a therapeutic approach targeting glutamate metabolism via the activation of GDH with the aim of restoring pathological features associated with AD-related neurodegeneration.

La malattia di Alzheimer (MA) è la principale causa di demenza a livello mondiale. I trattamenti farmacologici attualmente disponibili agiscono principalmente su sintomi e comorbilità associate alla MA e le poche terapie disponibili possono solo rallentare moderatamente la progressione della malattia. Al contrario, strategie che affrontano le disfunzioni bioenergetiche cerebrali, che emergono sin dalle fasi precliniche della malattia, possono frenare in modo più efficace il declino della MA. Tale approccio potrebbe essere incentrato sulla glutammato deidrogenasi (GDH), un enzima mitocondriale che, fungendo da ponte tra il metabolismo del glutammato e il ciclo dell'acido tricarbossilico (TCA), svolge un importante ruolo nella neurotrasmissione eccitatoria e nella produzione di energia. In questo lavoro abbiamo studiato in un modello di cellule neuronali se l'attivazione farmacologica della GDH da parte del BCH possa promuovere la sintesi di ATP e limitare le disfunzioni cellulari e la morte indotte dalla gliceraldeide (GA), un composto capace di provocare alterazioni metaboliche simili a quelle presenti nelle fasi precoci della MA. Nel complesso, abbiamo scoperto che nelle cellule neuronali esposte alla GA la stimolazione della GDH da parte del BCH riporta la produzione di ATP al valore di controllo, sopprime la produzione di ROS e la depolarizzazione mitocondriali, previene la disregolazione dell'omeostasi del calcio e migliora la sopravvivenza cellulare. Infine, e in modo sorprendente, il trattamento con BCH inverte l'aumento dei biomarcatori dell'AD (ovvero, pTau e Aβ) causato dall'esposizione a GA. In conclusione, il nostro lavoro fornisce una prova concettuale per un approccio terapeutico che miri a sfruttare il metabolismo del glutammato attraverso l'attivazione della GDH, con l'obiettivo di ripristinare le caratteristiche patologiche associate alla neurodegenerazione correlata alla MA.