UPREGULATION OF PARAOXONASE-2 IN CLEAR CELL RENAL CELL CARCINOMA: POTENTIAL FOR ANTICANCER THERAPY

Clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) is the most common subtype of renal malignancies which is characterized by lack of sensitivity to chemo- and radiotherapy and a marked ability to metastasize. Despite recent advances in identifying novel molecular targets, the prognosis of ccRCC patients remains poor, and one-third of ccRCC patients show metastatic disease at diagnosis. Hence, identifying novel molecules for diagnosis, more accurate prognosis or for targeted therapy is mandatory. In this study, we focused on the enzyme Paraoxonase-2 (PON2) which belongs to human paraoxonase (PON) family. PON2 is an intracellular membrane-bound enzyme ubiquitously expressed in human tissues whose upregulation was described in a variety of solid tumors suggesting its possible role in cancer progression and chemo-radio-resistance. To explore the role of PON2 in tumor cell metabolism, human ccRCC cell lines were transfected with plasmid vectors coding short hairpin RNAs targeting PON2 transcript. The effects of PON2 gene silencing on cell viability, migration, and sensitivity to chemotherapeutic treatment were subsequently assessed. Our results demonstrated that PON2 may represent an interesting therapeutic target for ccRCC since enzyme downregulation resulted in a decreased cell proliferation and migration ability, and enhanced cell sensitivity to chemotherapy.

Il carcinoma renale a cellule chiare (ccRCC) è il sottotipo più comune tra le neoplasie renali ed è caratterizzato sia da una scarsa sensibilità alla chemioterapia e radioterapia che da una grande capacità di metastatizzare. Nonostante i recenti progressi nell’identificazione di nuove molecole bersaglio, la prognosi dei pazienti con ccRCC rimane negativa ed un terzo dei pazienti con carcinoma a cellule renali presenta malattia metastatica al momento della diagnosi. Pertanto, è necessario scoprire nuove molecole per la diagnosi precoce, per una prognosi più accurata o per la sviluppo di una terapia mirata. In questo studio, abbiamo focalizzato la nostra attenzione sull'enzima Paraoxonasi-2 (PON2), che appartiene alla famiglia delle paraoxonasi umane (PON). PON2 è un enzima intracellulare legato alla membrana, espresso in modo ubiquitario nei tessuti umani, la cui upregolazione è stata descritta in diversi tipi di tumori solidi, suggerendo il suo possibile coinvolgimento nella progressione del cancro e nella chemio-radioresistenza. Per approfondire il coinvolgimento dell’enzima PON2 nel metabolismo delle cellule tumorali, le linee cellulari ccRCC umane sono state trasfettate con vettori plasmidici codificanti short hairpin RNA (shRNA) che hanno come target l’mRNA di PON2. Successivamente sono stati valutati gli effetti del silenziamento del gene PON2 sulla vitalità cellulare, sulla migrazione e sulla sensibilità al trattamento chemioterapico. I nostri risultati hanno dimostrato che PON2 potrebbe rappresentare un interessante bersaglio terapeutico per il ccRCC, poiché la downregolazione dell’enzima ha comportato una diminuzione della capacità proliferativa e di migrazione cellulare, e una maggiore sensibilità delle cellule alla chemioterapia.