Protective role of liver X receptor alpha (LXRα) in development of Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH)

Non Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) is a pathological condition of the liver which includes a spectrum of histological/clinical pictures with an evolutionary course from simple hepatic steatosis (accumulation of triglycerides in hepatocytes) through an inflammatory phase (Non-Alcoholic Steatohepatitis, NASH), up to the development of fibrosis which, in the advanced stages, can lead to cirrhosis with liver failure and an increased risk of the onset of hepatocellular carcinoma (HCC). NAFLD is rapidly becoming the most common cause of chronic liver disease and cirrhosis, with an estimated prevalence of 30.05% of the world's adult population. The development of NAFLD depends on several partly genetic but mainly acquired factors. There are known racial differences where Hispanics have been identified as being more at risk, while African-Americans have shown a lower degree of steatosis than the general population. Among the environmental factors, the presence of the Metabolic Syndrome represents the most important one. By Metabolic Syndrome we mean the association of factors that predispose to the risk of cardiovascular disease, and which include type II diabetes/insulin resistance, an altered lipid profile, arterial hypertension and obesity. Insulin resistance, in particular, is responsible for the alteration of the normal regulation mechanisms of lipid metabolism, the major cause of fat accumulation in the liver. In fact, insulin resistance induces increased lipolysis in the adipose tissue with an increase in free fatty acids which therefore accumulate in the liver. The other sources of lipids that cause hepatic steatosis also derive from the increased synthesis of triglycerides in the liver (de novo lipogenesis), again induced by a condition of insulin resistance and by the amount of fat taken in the diet. The pathophysiological mechanisms responsible for the progression of NAFLD towards NASH have not yet been completely clarified, which prevents the identification of therapeutic targets suitable for slowing down/inhibiting the progression of the disease. A factor certainly involved in the progression of liver damage is the development of lipotoxicity, due to the accumulation of free fatty acids in the liver which induces oxidative stress and as a consequence determines the activation of a chronic inflammatory process and a progressive deposition of collagen fibers a liver level. Liver X receptors (LXRs) belong to the nuclear receptor family and consist of two isoforms, LXRα and LXRβ, which share most of the targets, including some related to fatty acid metabolism. LXRs are important regulators of lipid metabolism, but are expressed differently in the different organs. Unlike LXRβ, which is ubiquitously expressed, LXRα is expressed at high concentrations in the liver, intestine, adipose tissue, and macrophages. In the liver, LXR's are the main receptors involved in the regulation of cholesterol metabolism and also have anti-inflammatory and antiproliferative functions. LXRs show pleiotropic actions that, through modification of metabolic conditions associated with tumor growth, can lead to reduced cell proliferation. LXR agonists could prevent lipotoxicity and tumor formation in in NASH-HCC by reducing cell proliferation and toxic lipids formation in NASH. Furthermore, the activation of LXRs in the intestine could block hepatic pro-inflammatory pathways mediated by bacterial translocation (activation of Toll-like receptors, TLRs), known to predispose to HCC development, via the increased concentration of plasmatic High Density Lipoprotein (HDL). However, the use of LXR agonists for therapeutic purposes is contraindicated by the presence of important side effects. ​

La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) è una condizione patologica del fegato che comprende uno spettro di quadri istologici/clinici con un decorso evolutivo dalla semplice steatosi epatica (accumulo di trigliceridi negli epatociti) attraverso una fase infiammatoria (Steatoepatite non alcolica, NASH ), fino allo sviluppo di fibrosi che, negli stadi avanzati, può portare a cirrosi con insufficienza epatica e aumento del rischio di insorgenza di carcinoma epatocellulare (HCC). La NAFLD sta rapidamente diventando la causa più comune di malattia epatica cronica e cirrosi, con una prevalenza stimata del 30.05% della popolazione adulta mondiale. Lo sviluppo della NAFLD dipende da diversi fattori in parte genetici ma principalmente acquisiti. Esistono differenze razziali note in cui gli ispanici sono stati identificati come più a rischio, mentre gli afroamericani hanno mostrato un grado di steatosi inferiore rispetto alla popolazione generale. Tra i fattori ambientali, la presenza della Sindrome Metabolica rappresenta il più importante. Per Sindrome Metabolica si intende l'associazione di fattori che predispongono al rischio di malattie cardiovascolari, e che comprendono il diabete di tipo II/resistenza all'insulina, un profilo lipidico alterato, l'ipertensione arteriosa e l'obesità. L'insulino-resistenza, in particolare, è responsabile dell'alterazione dei normali meccanismi di regolazione del metabolismo lipidico, principale causa dell'accumulo di grasso nel fegato. Infatti l'insulino-resistenza induce un aumento della lipolisi nel tessuto adiposo con un aumento degli acidi grassi liberi che quindi si accumulano nel fegato. Anche le altre fonti di lipidi che causano la steatosi epatica derivano dall'aumentata sintesi di trigliceridi nel fegato (lipogenesi de novo), sempre indotta da una condizione di insulino-resistenza e dalla quantità di grassi assunti con la dieta. I meccanismi fisiopatologici responsabili della progressione della NAFLD verso la NASH non sono stati ancora del tutto chiariti, il che impedisce l'identificazione di bersagli terapeutici idonei a rallentare/inibire la progressione della malattia. Un fattore sicuramente coinvolto nella progressione del danno epatico è lo sviluppo di lipotossicità, dovuta all'accumulo di acidi grassi liberi nel fegato che induce stress ossidativo e di conseguenza determina l'attivazione di un processo infiammatorio cronico e una progressiva deposizione di fibre di collagene a livello del fegato. I recettori del fegato X (LXR) appartengono alla famiglia dei recettori nucleari e sono costituiti da due isoforme, LXRα e LXRβ, che condividono la maggior parte dei bersagli, compresi alcuni relativi al metabolismo degli acidi grassi. Gli LXR sono importanti regolatori del metabolismo lipidico, ma sono espressi in modo diverso nei diversi organi. A differenza di LXRβ, che è espresso in modo ubiquitario, LXRα è espresso ad alte concentrazioni nel fegato, nell'intestino, nel tessuto adiposo e nei macrofagi. Nel fegato, i LXR sono i principali recettori coinvolti nella regolazione del metabolismo del colesterolo e hanno anche funzioni antinfiammatorie e antiproliferative. Gli LXR mostrano azioni pleiotropiche che, attraverso la modifica delle condizioni metaboliche associate alla crescita del tumore, possono portare a una ridotta proliferazione cellulare. Gli agonisti LXR potrebbero prevenire la lipotossicità e la formazione di tumori nella NASH-HCC riducendo la proliferazione cellulare e la formazione di lipidi tossici nella NASH. Inoltre, l'attivazione di LXR nell'intestino potrebbe bloccare le vie pro-infiammatorie epatiche mediate dalla traslocazione batterica (attivazione di recettori Toll-like, TLR), noti per predisporre allo sviluppo di HCC, attraverso l'aumento della concentrazione di lipoproteine plasmatiche ad alta densità (HDL) . Tuttavia, l'uso degli agonisti LXR a scopo terapeutico è controindicato dalla presenza di importanti effetti collaterali.