Cortisol in seminal plasma: a potential addition to the multidimensional approach to male infertility

Background: several experimental evidence on animal models suggests a potential effect of glucocorticoids (GCs) on male reproductive function. Indeed, stress-related increase in endogenous levels of serum GCs can induce apoptosis in Leydig cells and male germ cells, and the administration of exogenous GCs can lower number and functionality of mature sperm cells. On the other hand, the complete absence of GCs is associated with atrophy of seminiferous tubules and spermatogenesis arrest, suggesting the existence of a physiological range of GC levels for optimal testicular function. Objective: the aim of the present study was to measure cortisol levels in human semen plasma and to evaluate the possible relation between sperm cortisol levels and semen, hormone, and ultrasound (US) parameters. Materials and methods: semen samples were provided from 149 men referring to Endocrinology Clinic, University Hospital delle Marche, Ancona, for fertility evaluation, between July 2020 and June 2021. After liquefaction, all sperm samples were evaluated for sperm parameters according with the 5th edition of WHO Manual. Concentrations of cortisol in seminal plasma were measured by electrochemiluminescence (ECLIA). Results: Mean age and body mass index (BMI) of patients was 33.3 ± 8.4 years and 24.6 ± 3.1 kg/m2, respectively. According with the WHO definitions of normal values, 55 patients (36.9%) were considered as normozoospermic, whereas 94 (63.1%) presented various forms of pathospermia, including oligo-astheno-teratozoospermia (OAT) (32, 21.5%), isolated asthenozoospermia (34, 22.8%), and azoospermia (9, 6.0%). High variability in sperm cortisol levels emerged (median 2.64, IQR 1.76-3.62 mcg/dl). We found significantly higher levels of sperm cortisol in men with varicocele (+18.8%, p=0.039) and in those with positive semen culture (+14.3%, p=0.045). In men without varicocele, sperm cortisol levels showed negative weak-moderate correlation with all semen parameters, and diagnostic power for abnormal total motile sperm count (TMSC) was slightly higher than that of serum follicle-stimulating hormone (FSH). In the whole group, we also found a negative correlation between sperm cortisol levels and serum estradiol (E2) levels (ρ=-0.330, p=0.02). Interestingly, the latter showed a significant positive correlation with total motile sperm count (TMSC) that remained significant after multivariate analysis (except when BMI was also considered). Conclusion: to the best of our knowledge, our study was the first to evaluate the presence of cortisol in seminal plasma and its relationship with semen, hormone, and US parameters. Our results showed that subjects with risk factors for male infertility such as varicocele and positive semen culture have higher seminal cortisol levels, and sperm quality is inversely correlated with sperm cortisol levels in men without varicocele. We also found a negative correlation between sperm cortisol and serum E2, which in turn was positively correlated with sperm quality, suggesting that cortisol might influence male reproductive function.

Premessa: diverse evidenze sperimentali su modelli animali suggeriscono un potenziale effetto dei glucocorticoidi (GC) sulla funzione riproduttiva maschile. Infatti, l'aumento dei livelli endogeni di GC nel siero, legato allo stress, può indurre apoptosi nelle cellule di Leydig e nelle cellule germinali maschili e la somministrazione di GC esogeni può ridurre il numero e la funzionalità delle cellule spermatiche mature. D'altra parte, la completa assenza di GC è associata ad atrofia dei tubuli seminiferi e ad arresto della spermatogenesi, suggerendo l'esistenza di un range fisiologico di livelli di GC per una funzione testicolare ottimale. Obiettivo: lo scopo del presente studio è stato quello di misurare i livelli di cortisolo nel plasma seminale umano e di valutare la possibile relazione tra i livelli di cortisolo nello sperma e i parametri seminali, ormonali ed ecografici (US). Materiali e metodi: i campioni di sperma sono stati forniti da 149 uomini che si sono rivolti alla Clinica Endocrinologica dell'Azienda Ospedaliera Universitaria delle Marche, Ancona, per la valutazione della fertilità, tra luglio 2020 e giugno 2021. Dopo liquefazione, tutti i campioni di sperma sono stati valutati per i parametri spermatici secondo la quinta edizione del Manuale OMS. Le concentrazioni di cortisolo nel plasma seminale sono state misurate mediante elettrochimiluminescenza (ECLIA). Risultati: L'età media e il BMI dei pazienti erano rispettivamente di 33,3 ± 8,4 anni e 24,6 ± 3,1 kg/m2. Secondo le definizioni dei valori normali dell'OMS, 55 pazienti (36,9%) sono stati considerati normali, mentre 94 (63,1%) hanno presentato varie forme di patospermia, tra cui oligo-asteno-teratozoospermia (OAT) (32, 21,5%), astenospermia isolata (34, 22,8%) e azoospermia (9, 6,0%). È emersa un'elevata variabilità nei livelli di cortisolo spermatico (mediana 2,64, IQR 1,76-3,62 mcg/dl). Abbiamo riscontrato livelli significativamente più elevati di cortisolo spermatico negli uomini con varicocele (+18,8%, p=0,039) e in quelli con coltura seminale positiva (+14,3%, p=0,045). Negli uomini senza varicocele, i livelli di cortisolo spermatico hanno mostrato una correlazione negativa debole-moderata con tutti i parametri seminali, e il potere diagnostico per la conta totale degli spermatozoi mobili (TMSC) anormale era leggermente superiore a quello dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) sierico. Nell'intero gruppo, abbiamo anche riscontrato una correlazione negativa tra i livelli di cortisolo spermatico e i livelli sierici di estradiolo (E2) (ρ=-0,330, p=0,02). È interessante notare che quest'ultimo ha mostrato una significativa correlazione positiva con la conta totale degli spermatozoi mobili (TMSC), che è rimasta significativa dopo l'analisi multivariata. Conclusioni: per quanto ne sappiamo, il nostro studio è stato il primo a valutare la presenza di cortisolo nel plasma seminale e la sua relazione con i parametri seminali, ormonali e statunitensi. I nostri risultati hanno mostrato che i soggetti con fattori di rischio per l'infertilità maschile, come il varicocele e la coltura del seme positiva, hanno livelli di cortisolo seminale più elevati, mentre la qualità dello sperma è inversamente correlata ai livelli di cortisolo nello sperma degli uomini senza varicocele. Abbiamo inoltre riscontrato una correlazione negativa tra il cortisolo spermatico e l'E2 sierico, che a sua volta era positivamente correlato alla qualità del liquido seminale, suggerendo che il cortisolo potrebbe influenzare la funzione riproduttiva maschile.