Melatonin agonists for glaucoma treatment: a computational strategy for the search of active compounds and their delivery in the eye

Glaucoma is a group of ocular neuropathies characterized by a progressive and irreversible loss of vision. Currently, pharmacological therapies aim to decrease intraocular pressure (IOP), a modifiable risk factor to lower glaucoma progression. As the natural ligand melatonin has a short half-life and low bioavailability, in this research, in silico techniques were used to detect bioactive compounds with high affinity for melatonin receptors (MTs) and low toxicity that could be immediately used for the treatment of glaucoma. To reach that aim, starting from known agonistic compounds, it was investigated the molecular basis of the ligand recognition and agonistic activity for hMTs. The melatonin bioisostere agomelatine have been chosen because of its high stability and melatonergic activity. In addition, this compound has high affinity and antagonistic activity for the human serotonin receptor 5HT2C, whose inhibition seems to be involved in the IOP control. Starting from these results, we went further to in silico screening huge libraries of compounds (both natural, psychoactive and nootropic drugs) towards the macromolecular targets hMTs and h5HT2C, selecting the most promising ones that were then tested in vivo on animal model of rat. Pharmacophoric search was realized to build new molecular libraries based on the features of well-known melatonergic agonists. Finally, in order to study a liposomal formulation able to increase the melatonin stability in solution, further in silico studies were carried out in order to evaluate the extent of melatonin absorption inside lipid bilayer in different saline solutions and concentrations just used in ophthalmologic field.

Per glaucoma si intende un gruppo di neuropatie oculari caratterizzate da una perdita progressiva e irreversibile della vista. Attualmente le terapie farmacologiche mirano a far diminuire la pressione intraoculare (IOP), un fattore di rischio modificabile al fine di ridurre la progressione del glaucoma. Come ligando naturale, la melatonina ha breve tempo di emivita e bassa biodisponibilità, in questa ricerca, le tecniche in silico permettono di cercare composti bioattivi con alta affinità per i recettori della melatonina (MTs) e bassa tossicità che potrebbero trovare impiego immediato nel trattamento del glaucoma. Per raggiungere tale obiettivo, a partire da agonisti noti, sono state studiate le basi molecolari del riconoscimento del ligando e dell'attività agonistica per gli MT umani (hMT). L'agomelatina, bioisostere della melatonina, è stata scelta per la sua elevata stabilità e attività melatonergica. Inoltre, questo composto ha un'elevata affinità e attività antagonista per il recettore della serotonina umano 5HT2C, la cui inibizione sembra essere coinvolta nel controllo della IOP. Partendo da questi risultati, siamo andati oltre lo screening in silico di enormi librerie di composti (farmaci sia naturali, psicoattivi che nootropi) verso i target macromolecolari hMTs e h5HT2C, selezionando quelli più promettenti che sono stati poi testati in vivo su modello animale di ratto. Nuove librerie molecolari, basate sulle caratteristiche di agonisti noti della melatonina, sono state realizzate mediante ricerca farmacoforica. Infine, con l'obiettivo di studiare una formulazione liposomiale in grado di aumentare la stabilità della melatonina in soluzione, sono stati effettuati ulteriori studi in silico per valutare l'entità dell'assorbimento della melatonina all'interno del doppio strato lipidico in soluzioni saline a diverse concentrazioni già utilizzate in campo oftalmologico.