Background and aims Epileptic seizures may be a presenting or prominent symptom of brain dysfunction in autoimmune encephalitis. They are usually resistant to symptomatic therapy with antiseizure medications (ASMs) but may benefit from immunomodulatory treatments. Despite the increasing knowledge in this field and progress in research interest, autoimmune epilepsy is still an under-recognized condition without standardized diagnostic and management guidelines. This study aims to analyze the epileptic phenotypes of seizures of autoimmune etiology, assessing their clinical presentation, seizure semiology, and associated paraclinical findings. Treatment options, management, and overall outcomes at the long-term were also provided. Methods An observational cohort study was retrospectively performed over 10 years period (from 2010 to 2020). This is a nationwide study, carried out in 34 Italian epilepsy centers being part of the network of high expertise centers of the Italian League Against Epilepsy [LICE]. Patients with new-onset seizures of an autoimmune etiology were enrolled. This latter was defined by the detection of antineuronal antibodies or suspected on the basis of clinical presentation and paraclinical findings. Results Overall, 263 patients (138 females; median age 55 years, range 4-86) were enrolled and followed-up for a median time of 30 months (range 12-120). The median age at seizure onset was 48 years (range 2-82). Antineuronal antibodies were detected in 63.50% of cases (79.65% of them had antibodies targeting neuronal cell-surfaceantigens). No specific seizure semiology was found to be related to antibody-positivity, except for facio-brachial dystonic seizures, which are pathognomonic of LGI1 encephalitis (p< 0.001). Most antibody-positive patients had multiple seizure types (p=0.01); and a prevalent involvement of the temporal regions (p=0.02), but when performing the multivariate analysis, these features were not confirmed to be independent predictors for antibody detection. Of interest, a higher prevalence of episodes of statusepilepticus was found in the antibody-negative patients (OR 0.23, 95% CI 0.12-0.45; p<0.001), which also usually leads to a less favorable prognosis in these cases.During the acute phase, 87.73% presented seizures drug-resistant to most common ASMs, without any significant prevalence in antibody detection. Besides seizures, the acute phase was also marked by associated symptoms in 93%; mostly cognitive impairment, psychiatric symptoms, and sleep disorders were prevalent in antibody-positive subgroup (OR 4.70, 95% CI 2.33-9.47; OR 3.43, 95% CI 1.81-6.50; OR 5.41, 95% CI 2.16-13.52, respectively; p< 0.001). Most patients (88.60%) were treated with immunotherapy, and 61.80% of them were considered responders. Independent predictors of a favorable outcome were confirmed to be early immunotherapy (within 3 months from the onset; OR 12.08, 95% CI 5.50-26.50; p<0.001) and the detection of antineuronal surface antibodies (OR 2.38; 95% CI 1.15-4.92; p=0.01). Long-term outcomes were marked by persisting seizures beyond the acute phase of the encephalitis in 43.73%, with a prevalence in antibody-negative patients (p<0.001), associated with neuropsychological deficits and psychiatric disorders in81.73% of them. Conclusions The increasing recognition of an autoimmune basis of epilepsies and the broad spectrum of autoimmune encephalitis with predominant epileptic seizures has raised interest in scientific and clinical epileptology, opening a new field with challenging issues in diagnosis and treatment. The comparison between subgroups of antibody findings and outcomes may improve the operative definition and characterization. An autoimmune etiology represents a rare chance in seizures management, and an early treatment at the pathogenic level may reduce the risk of irreversible sequelae at the long-term. This study provides Class IV evidence for management recommendations.

Obiettivi Le crisi epilettiche possono essere sintomo di esordio o prominente di encefaliti autoimmuni. Le crisi sono generalmente farmacoresistenti gli antiepilettici, ma possono beneficiare di trattamenti immunomodulanti. Nonostante le crescenti conoscenze scientifiche in questo ambito, le crisi epilettiche ad eziologia autoimmune sono spesso sotto-diagnosticate e non vi sono linee guida standardizzate per la diagnosi e la gestione terapeutica. Lo scopo dello studio è di analizzare e descrivere i fenotipi epilettici ad eziologia autoimmune, le opzioni terapeutiche, nonché i possibili esiti a lungo termine. Metodi Studio di coorte osservazionale retrospettivo, condotto in un periodo di 10 anni (dal 2010 al 2020). Si tratta di uno studio nazionale multicentrico, che ha coinvolto 34 centri per l’epilessia. Sono stati arruolati pazienti con crisi di nuova insorgenza ad eziologia autoimmune, definita in base alla rilevazione di anticorpi antineuronali specifici, o sulla base della presentazione clinica e degli esami laboratoristici e strumentali. Risultati Sono stati arruolati 263 pazienti (138 di sesso femminile, con età di 55 anni, range 4-86) seguiti per un periodo di tempo di 30 mesi (range 12-20). L’età all’esordio era di 48 anni (range 2-82). Anticorpi antineuronali sono stati identificati nel 63.50% dei casi (79.65% dei quali aveva anticorpi diretti controllo antigeni della superficie neuronale). Nessun tipo di crisi è risultato essere correlato alla positività anticorpale, ad eccezione delle crisi distoniche facio-brachiali, patognomoniche della encefalite da anticorpi anti-LGI1 (p<0.001). La maggior parte dei pazienti positivi presentava più tipi di crisi (p=0.01); e un coinvolgimento prevalente delle strutture temporali (p=0.02). All’analisi multivariata però queste caratteristiche non sono risultate essere fattori predittivi indipendenti la rilevazione anticorpale. Interessante è risultata essere la maggiore prevalenza di episodi di stato epilettico nei pazienti negativi (p<0.001), correlata anche una prognosi meno favorevole. Durante la fase acuta, l’87.73% dei pazienti presentava crisi farmacoresistenti agli antiepilettici, senza che vi fosse una prevalenza significativa della positività anticorpale. Oltre alle crisi, la fase acuta era caratterizzata da altri sintomi associati nel 93% dei casi; soprattutto disturbi cognitivi, psichiatrici e del sonno, prevalenti nei pazienti con anticorpi negativi (p< 0.001). La maggior parte dei pazienti (88.60%) ha ricevuto un trattamento immunomodulante, e il 61.80% ha presentato una risposta favorevole. Fattori indipendenti predittivi di una risposta favorevole alla terapia sono risultati essere l’inizio precoce della terapia immunomodulante (entro 3 mesi; p<0.001) e la presenza di anticorpi diretti contro antigeni della superficie neuronale (p=0.01). Gli esiti a lungo termine erano rappresentati dalla persistenza di crisi oltre la fase acuta dell’encefalite nel 43.73% dei casi, con prevalenza nei pazienti negativi (p<0.001), e con associati anche deficit neuropsicologici e sintomi psichiatrici nell’81.73% dei casi. Conclusioni Il crescente riconoscimento di forme di epilessia a genesi autoimmune e l’ampio spettro di encefaliti autoimmuni con crisi epilettiche quali sintomo predominante ha determinato un crescente interesse clinico e scientifico verso un nuovo ambito di difficile diagnosi e gestione terapeutica. Il confronto tra i vari sottogruppi in base alla determinazione anticorpale e alla risposta terapeutica permette una migliore definizione e caratterizzazione di questi pazienti. Un’eziologia autoimmune delle crisi epilettiche rappresenta una opportunità terapeutica, e il trattamento precoce a livello patogenetico può ridurre il rischio di sviluppare irreversibili esiti a lungo termine. Questo studio presenta un livello di evidenza di Classe IV per raccomandazioni nella gestione complessiva di questi pazienti.

Epileptic phenotypes, treatment options and long-term outcomes of autoimmune epilepsies

MATRICARDI, SARA
2021-03-08

Abstract

Obiettivi Le crisi epilettiche possono essere sintomo di esordio o prominente di encefaliti autoimmuni. Le crisi sono generalmente farmacoresistenti gli antiepilettici, ma possono beneficiare di trattamenti immunomodulanti. Nonostante le crescenti conoscenze scientifiche in questo ambito, le crisi epilettiche ad eziologia autoimmune sono spesso sotto-diagnosticate e non vi sono linee guida standardizzate per la diagnosi e la gestione terapeutica. Lo scopo dello studio è di analizzare e descrivere i fenotipi epilettici ad eziologia autoimmune, le opzioni terapeutiche, nonché i possibili esiti a lungo termine. Metodi Studio di coorte osservazionale retrospettivo, condotto in un periodo di 10 anni (dal 2010 al 2020). Si tratta di uno studio nazionale multicentrico, che ha coinvolto 34 centri per l’epilessia. Sono stati arruolati pazienti con crisi di nuova insorgenza ad eziologia autoimmune, definita in base alla rilevazione di anticorpi antineuronali specifici, o sulla base della presentazione clinica e degli esami laboratoristici e strumentali. Risultati Sono stati arruolati 263 pazienti (138 di sesso femminile, con età di 55 anni, range 4-86) seguiti per un periodo di tempo di 30 mesi (range 12-20). L’età all’esordio era di 48 anni (range 2-82). Anticorpi antineuronali sono stati identificati nel 63.50% dei casi (79.65% dei quali aveva anticorpi diretti controllo antigeni della superficie neuronale). Nessun tipo di crisi è risultato essere correlato alla positività anticorpale, ad eccezione delle crisi distoniche facio-brachiali, patognomoniche della encefalite da anticorpi anti-LGI1 (p<0.001). La maggior parte dei pazienti positivi presentava più tipi di crisi (p=0.01); e un coinvolgimento prevalente delle strutture temporali (p=0.02). All’analisi multivariata però queste caratteristiche non sono risultate essere fattori predittivi indipendenti la rilevazione anticorpale. Interessante è risultata essere la maggiore prevalenza di episodi di stato epilettico nei pazienti negativi (p<0.001), correlata anche una prognosi meno favorevole. Durante la fase acuta, l’87.73% dei pazienti presentava crisi farmacoresistenti agli antiepilettici, senza che vi fosse una prevalenza significativa della positività anticorpale. Oltre alle crisi, la fase acuta era caratterizzata da altri sintomi associati nel 93% dei casi; soprattutto disturbi cognitivi, psichiatrici e del sonno, prevalenti nei pazienti con anticorpi negativi (p< 0.001). La maggior parte dei pazienti (88.60%) ha ricevuto un trattamento immunomodulante, e il 61.80% ha presentato una risposta favorevole. Fattori indipendenti predittivi di una risposta favorevole alla terapia sono risultati essere l’inizio precoce della terapia immunomodulante (entro 3 mesi; p<0.001) e la presenza di anticorpi diretti contro antigeni della superficie neuronale (p=0.01). Gli esiti a lungo termine erano rappresentati dalla persistenza di crisi oltre la fase acuta dell’encefalite nel 43.73% dei casi, con prevalenza nei pazienti negativi (p<0.001), e con associati anche deficit neuropsicologici e sintomi psichiatrici nell’81.73% dei casi. Conclusioni Il crescente riconoscimento di forme di epilessia a genesi autoimmune e l’ampio spettro di encefaliti autoimmuni con crisi epilettiche quali sintomo predominante ha determinato un crescente interesse clinico e scientifico verso un nuovo ambito di difficile diagnosi e gestione terapeutica. Il confronto tra i vari sottogruppi in base alla determinazione anticorpale e alla risposta terapeutica permette una migliore definizione e caratterizzazione di questi pazienti. Un’eziologia autoimmune delle crisi epilettiche rappresenta una opportunità terapeutica, e il trattamento precoce a livello patogenetico può ridurre il rischio di sviluppare irreversibili esiti a lungo termine. Questo studio presenta un livello di evidenza di Classe IV per raccomandazioni nella gestione complessiva di questi pazienti.
Background and aims Epileptic seizures may be a presenting or prominent symptom of brain dysfunction in autoimmune encephalitis. They are usually resistant to symptomatic therapy with antiseizure medications (ASMs) but may benefit from immunomodulatory treatments. Despite the increasing knowledge in this field and progress in research interest, autoimmune epilepsy is still an under-recognized condition without standardized diagnostic and management guidelines. This study aims to analyze the epileptic phenotypes of seizures of autoimmune etiology, assessing their clinical presentation, seizure semiology, and associated paraclinical findings. Treatment options, management, and overall outcomes at the long-term were also provided. Methods An observational cohort study was retrospectively performed over 10 years period (from 2010 to 2020). This is a nationwide study, carried out in 34 Italian epilepsy centers being part of the network of high expertise centers of the Italian League Against Epilepsy [LICE]. Patients with new-onset seizures of an autoimmune etiology were enrolled. This latter was defined by the detection of antineuronal antibodies or suspected on the basis of clinical presentation and paraclinical findings. Results Overall, 263 patients (138 females; median age 55 years, range 4-86) were enrolled and followed-up for a median time of 30 months (range 12-120). The median age at seizure onset was 48 years (range 2-82). Antineuronal antibodies were detected in 63.50% of cases (79.65% of them had antibodies targeting neuronal cell-surfaceantigens). No specific seizure semiology was found to be related to antibody-positivity, except for facio-brachial dystonic seizures, which are pathognomonic of LGI1 encephalitis (p&lt; 0.001). Most antibody-positive patients had multiple seizure types (p=0.01); and a prevalent involvement of the temporal regions (p=0.02), but when performing the multivariate analysis, these features were not confirmed to be independent predictors for antibody detection. Of interest, a higher prevalence of episodes of statusepilepticus was found in the antibody-negative patients (OR 0.23, 95% CI 0.12-0.45; p&lt;0.001), which also usually leads to a less favorable prognosis in these cases.During the acute phase, 87.73% presented seizures drug-resistant to most common ASMs, without any significant prevalence in antibody detection. Besides seizures, the acute phase was also marked by associated symptoms in 93%; mostly cognitive impairment, psychiatric symptoms, and sleep disorders were prevalent in antibody-positive subgroup (OR 4.70, 95% CI 2.33-9.47; OR 3.43, 95% CI 1.81-6.50; OR 5.41, 95% CI 2.16-13.52, respectively; p&lt; 0.001). Most patients (88.60%) were treated with immunotherapy, and 61.80% of them were considered responders. Independent predictors of a favorable outcome were confirmed to be early immunotherapy (within 3 months from the onset; OR 12.08, 95% CI 5.50-26.50; p&lt;0.001) and the detection of antineuronal surface antibodies (OR 2.38; 95% CI 1.15-4.92; p=0.01). Long-term outcomes were marked by persisting seizures beyond the acute phase of the encephalitis in 43.73%, with a prevalence in antibody-negative patients (p&lt;0.001), associated with neuropsychological deficits and psychiatric disorders in81.73% of them. Conclusions The increasing recognition of an autoimmune basis of epilepsies and the broad spectrum of autoimmune encephalitis with predominant epileptic seizures has raised interest in scientific and clinical epileptology, opening a new field with challenging issues in diagnosis and treatment. The comparison between subgroups of antibody findings and outcomes may improve the operative definition and characterization. An autoimmune etiology represents a rare chance in seizures management, and an early treatment at the pathogenic level may reduce the risk of irreversible sequelae at the long-term. This study provides Class IV evidence for management recommendations.
Autommune epilepsy; Encephalitis; Antibody; Immunotherapy
Epilessia autoimmune; Encefaliti; Anticorpi; Immunoterapia
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