L’ecografia nella valutazione delle manifestazioni muscoloscheletriche in corso di lupus eritematoso sistemico ed artropatie da microcristalli: aspetti innovativi e potenziali risvolti clinici

TITLE Ultrasound in the assessment of musculoskeletal involvement in systemic lupus erythematosus and crystal arthropathies: new insights and potential clinical implications. INTRODUCTION In recent years, the use of ultrasound (US) in the assessment of the musculoskeletal involvement in rheumatic diseases has grown exponentially. Several studies have shown that US is reliable, sensitive and accurate for the detection of inflammation and structural damage, both at articular and peri-articular level, in patients with rheumatic diseases. The main value of US is to allow a direct comparison between the clinical and anatomical findings. The direct visualisation of the anatomical substrate of a symptom helps the rheumatologist at interpreting the meaning and relevance of the different clinical findings, with consequent obvious advantages. US has the ability to explore dynamically and in detail (with a resolution power of less than 0.1 mm) the main potential musculoskeletal targets of the rheumatic diseases, such as the bone, the cartilage and the soft tissues. US is extremely safe, it is quick to perform, and it has relative low running costs in comparison with other imaging techniques, such as magnetic resonance imaging. The value of US in rheumatic diseases has been mainly demonstrated in rheumatoid arthritis (RA) and seronegative spondyloarthropathies. The number of scientific papers evaluating the role of US in other rheumatic diseases, such as connective tissue diseases and crystal arthropathies, is significantly smaller. More recently, however, there has been a growing interest among rheumatologists regarding the use of US for the diagnosis and management of such diseases, and the number of studies on this topic has increased accordingly. OBJECTIVES The objectives of this PhD projects were the following: • To explore, in patients with systemic lupus erythematosus (SLE), the spectrum of the US pathological findings at articular and peri-articular level; • To evaluate the diagnostic accuracy of US in the assessment of two anatomic regions, which are frequently involved in patients with calcium pyrophosphate deposition disease (CPPD): the wrist triangular fibrocartilage complex and the hip joint; • To identify new sentinel areas for the detection of monosodium urate (MSU) crystal deposits in patients with gout. RESULTS • Systemic Lupus Erythematosus In patients with SLE, our research has led to the following main results: - The detection of the enthesis as a potential target, previously unexplored, of the musculoskeletal involvement in patients with SLE; - The identification of new “US patterns” of SLE arthropathy. Entheseal involvement appears to be largely ignored in SLE, without any mention in textbooks or in reviews. We initially described 4 cases of patients with SLE showing unequivocal and relevant US findings of enthesitis. These patients did not have other predisposing factors for enthesopathy. Three out of 4 patients were completely asymptomatic at entheseal level (“subclinical enthesitis”). This case series, which was published in “Lupus”, raised the hypothesis that the enthesis, especially that of the patellar and Achilles tendons, could be a missing target in the evaluation of SLE patients, thus opening a window to a previously unexplored area of research. We subsequently explored the potential involvement of the enthesis in SLE in another study, whose results were published in “Rheumatology”. In this study, we evaluated the entheseal involvement in a larger group of SLE patients (65 patients) including patients with psoriatic arthritis (PsA) and healthy subjects as controls. The prevalence of US findings indicative of “active” enthesitis, such as hypoechoic areas, entheseal thickening, or power Doppler signal, was significantly higher in SLE patients than in healthy controls. We also investigated, in patients with SLE, the correlation between the sonographic findings of enthesitis/enthesopathy and the clinical and serological features. We found a correlation between the presence of power Doppler at the enthesis and the Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (“SLEDAI-2K”), thus suggesting a potential role of “active” inflammation at the enthesis as a disease activity biomarker. In another study, we explored the spectrum of US pathological findings, at articular and peri-articular level, in a group of SLE patients, with previous or current musculoskeletal symptoms. The results of this study have been published in “Lupus”. The spectrum of US pathological findings at joint, tendon, and entheseal level was unexpectedly heterogeneous and higher than the one documented in other chronic inflammatory arthritides, such as RA and PsA. We identified the following “US patterns” of SLE-arthropathy: 1. Erosive/proliferative synovitis (‘‘RA-like’’); 2. Synovitis associated with non-deforming non-erosive arthropathy, with dominant synovial hypertrophy; 3. Synovitis associated with non-deforming non-erosive arthropathy, with dominant hypo-anechoic fluid collections; 4. Deforming synovitis with ‘‘atypical erosions’’ (Jaccoud’s arthropathy); 5. Enthesitis with or without proximal tendinopathy involving tendons without synovial sheath; 6. Tendinopathy/peritendinopathy, with or without enthesitis, involving tendons with no synovial sheath (‘‘PsA-like’’) 7. Tenosynovitis with or without arthritis Finally, we carried out a non-systematic review of the literature regarding the role of US in the evaluation of musculoskeletal involvement in patients with SLE. In this review, which was published in “Lupus”, we discussed new insights, limits, potential use and future prospective of US in patients with SLE. • Calcium pyrophosphate deposition disease In CPPD, we carried out two studies evaluating the diagnostic accuracy of US in the assessment of two anatomic regions, which are frequently involved in this disease: the triangular fibrocartilage complex of the wrist and the hip joint. The role of US in the assessment of these anatomic areas has been previously poorly investigated. We enrolled patients with a “definite” diagnosis of CPPD, according to the Ryan and McCarty classification criteria. These include the presence of calcium pyrophosphate (CPP) crystals in the synovial fluid analysis, and hyaline cartilage and/or fibrocartilage calcifications on conventional radiography. In both studies, the US findings were compared with the radiography, which is considered the gold standard imaging tool for the identification of CCP crystals. In our first paper, we assessed the diagnostic accuracy of US in the evaluation of CCP crystal deposits at the triangular fibrocartilage of the wrist. This is the second most commonly involved anatomic areas in CPPD after the knee. In this study, which was published in “Clinical and Experimental Rheumatology”, we included 36 with “definite” diagnosis of CPPD and 48 control patients diagnosed with other rheumatic diseases. The sensitivity and specificity of US and radiography were comparable (77.8% vs 76.4% and 90.6% vs 96.9%, respectively). The highest MSUS score of the extent of the deposits correlated better with X-ray findings. In our second work, we evaluated diagnostic performance of US in the detection of CCP crystal deposits at the hip joint (acetabular fibrocartilage and hyaline cartilage of the femoral head) in patients with CPPD. In this study, whose results have been published in “Arthritis Care and Research”, we included 50 patients with “definite” diagnosis of CPPD and 40 disease controls with other rheumatic diseases. The sensitivity and specificity of US and radiography were comparable (90% vs 86% e 85% vs 90%, respectively). The agreement between the two imaging techniques in the identification of the CCP crystal deposits was 77.8%. Our results provide new evidence supporting US as a first-line, sensitive, safe and reliable imaging technique in detecting CPP crystal deposits at hip level. • Gout In patients with gout, we evaluated the diagnostic accuracy of US in the detection of MSU crystal deposits at the popliteal groove region, which is a depression on the outer side of the lateral femoral condyle, and at the hip joint. In the first study, whose results were published in “Joint and Bone Spine”, we identified the popliteal groove region as a sentinel area for the identification of MSU crystal deposits. US findings indicative of MSU crystal deposits (tophi and aggregates) were detected at the popliteal groove region in about 50% of patients with gout. In a considerable number of patients with gout, MSU crystal deposits were found at the popliteal groove region but not at femoral hyaline cartilage or at the patellar tendon, which are the anatomic areas conventionally evaluated with US for the detection of MSU crystals. Moreover, US findings of MSU crystal aggregates were more frequently found at the popliteal groove region than at the femoral condyles’ hyaline cartilage in the knees that were reported as previously involved in the patients’ medical history. Our results suggest that, in subjects with clinical features suggestive of gout, the standard US protocol should include not only the patellar tendon and the femoral condyles’ hyaline cartilage, but also the popliteal groove region because otherwise undetectable MSU crystal deposits can be easily demonstrated in this area. In our second work, we evaluated the prevalence of US findings indicating MSU crystal deposits at the hip joint level. The involvement of this this anatomic area in patients with gout is traditionally considered as rare. In this study, whose results were published in “Joint and Bone Spine”, we enrolled 40 patients with gout and 25 disease controls with other rheumatic diseases. The prevalence of the US findings indicative of MSU crystal deposits (tophi, aggregates and double contour sign) was significantly higher in patients with gout than in disease controls (42.5% vs 8%). This appears to be higher than expected, suggesting that hip involvement in patients with gout may be not as rare as generally perceived. Moreover, the detection of crystal deposits in anatomic areas uncommonly involved in gout, such as the hip, is relevant from a clinical point of view as it provides a more comprehensive assessment of the disease burden. CONCLUSIONS This PhD project brings new insights into the musculoskeletal involvement in patients with SLE and crystal arthropathies. We revealed innovative aspects concerning musculoskeletal involvement in SLE, such as involvement of the enthesis, opening up new prospects for future investigations in currently unexplored areas of research. Our results also highlight the role of US in the understanding of the broad spectrum of musculoskeletal manifestations in patients with SLE. Considering the popliteal groove as a sentinel area for the identification of otherwise undetectable MSU crystal deposits might have relevant diagnostic implications in patients with gout. Finally, our results supports the role of US as a sensitive and reliable imaging tool which could be used as a first-line for the assessment of the wrist triangular fibrocartilage complex and of the hip in patients with CPPD.

TITOLO L’ecografia nella valutazione delle manifestazioni muscoloscheletriche in corso di lupus eritematoso sistemico ed artropatie da microcristalli: aspetti innovativi e potenziali risvolti clinici. INTRODUZIONE L’ecografia è una tecninca di diagnostica per immagini il cui impiego in ambito reumatologico è in progressiva crescita. Nel corso degli ultimi anni, numerosi studi hanno messo in evidenza la capacità dell’ecografia di identificare, con accuratezza e riproducibilità, la presenza di processi infiammatori e di danno strutturale a livello delle strutture articolari e periarticolari in pazienti affetti da malattie reumatiche. Il principale valore dell’ecografia è indubbiamente rappresentato dalla possibilità di poter comparare ed integrare, in tempo reale, i reperti clinici con quelli ecografici. La diretta visualizzazione del substrato anatomico alla base di un sintomo permette al reumatologo di avere una piú agevole interpretazione del significato dei diversi rilievi clinici, con i conseguenti vantaggi. Tramite l’ecografia è possibile esplorare in maniera dettagliata e dinamica i principali bersagli delle malattie reumatiche, come i tessuti molli, la cartilagine e la superficie esterna dell’osso. L’ecografia rappresenta una metodica sicura, non comportando alcun rischio per il paziente (ad es., assenza di esposizione a radiazioni ionizzanti) e, a differenza di altre tecniche di diagnostica per immagini, come la risonanza magnetica, è di rapido utilizzo e di relativo basso costo. Il potenziale dell’ecografia in reumatologia è stato studiato principalmente nell’artrite reumatoide (AR) e, secondariamente, nelle spondiloartriti sieronegative. In altre malattie di interesse reumatologico, come connettiviti e le artropatie microcristalline, il valore dell’ecografia è stato esplorato da un numero di lavori scientifici significativamente minore. Recentemente, tuttavia, l’utilizzo dell’ecografia nella diagnosi e nella gestione dei pazienti affetti dalle sopracitate patologie è nettamente aumentato, così come il numero di lavori scientifici riportati nella letteratura internazionale. OBIETTIVI Gli obiettivi del presente Dottorato di ricerca sono stati i seguenti: • esplorare, con esame ecografico, il coinvolgimento strutture articolari e periarticolari in pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico (LES); • valutare, in pazienti con malattia da deposito di pirofosfato diidrato di calcio (CPPD), l’accuratezza diagnostica dell’ecografia nella valutazione del coinvolgimento del polso, a livello della fibrocartilagine triangolare del carpo, e dell’anca; • individuare, in pazienti con gotta, la presenza di potenziali aree “sentinella” per l’individuazione di depositi di cristalli di urato monosodico (UMS). RISULTATI • Lupus eritematoso sistemico Nei pazienti con LES, i nostri studi hanno condotto a due risultati principali: - l’identificazione dell’entesi come potenziale bersaglio dell’impegno muscoloscheletrico; - l’individuazione di nuovi “pattern” ecografici di artropatia lupica. L’identificazione dell’entesi come possibile bersaglio del coinvolgimento muscoloscheletrico in corso di LES è un rilievo del tutto originale. Infatti, l’impegno delle entesi in pazienti con LES appare essere largamente ignorato nei libri di testo o nelle revisioni della letteratura. In una “case series”, i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista “Lupus”, abbiamo presentato 4 pazienti affetti da LES con espressioni ecografiche chiaramente indicative di entesite, mostrando per la prima volta il coinvolgimento dell’ entesi in questa categoria di pazienti. Nessuno dei pazienti inclusi aveva fattori predisponenti per entesopatia. Tre dei 4 pazienti erano del tutti asintomatici (“entesite subclinica”). Tale rilievo è stato successivamente approfondito in un secondo studio, i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista “Rheumatology”. In questo lavoro, abbiamo valutato il coinvolgimento delle entesi in un gruppo più ampio di pazienti con LES (65 pazienti), includendo un gruppo di controllo costituito da soggetti affetti da artrite psoriasica (AP) e volontari sani. Inoltre, nei pazienti affetti da LES, abbiamo valutato la correlazione tra i rilievi ecografici indicativi di entesite/entesopatia, ed i rilievi clinici e sierologici. Tale studio ha mostrato una prevalenza significativamente maggiore di rilievi ecografici di entesite “attiva”, come le aree ipoecogene, l’ispessimento dell’entesi, ed il segnale power Doppler, nei pazienti con LES rispetto ai soggetti sani. È emersa, inoltre, una correlazione statisticamente significativa tra la presenza di segnale power Doppler nell’entesi ed il “Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index-2000” (“SLEDAI-2K”). Questo dato induce a ritenere che il power Doppler all’entesi possa rappresentare un biomarcatore di attività di malattia in pazienti con LES. In un successivo lavoro, i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista “Lupus”, abbiamo valutato con esame ecografico la presenza di rilievi patologici a livello articolare, tendineo e delle entesi in 25 pazienti affetti da LES. Lo spettro di manifestazioni ecografiche a livello articolare e periarticolare nei pazienti con LES è risultato inaspettatamente eterogeneo, e più ampio rispetto a quello documentato in altre artropatie infiammatorie, come AR e AP. Attraverso l’analisi delle immagini ecografiche più rappresentative di coinvolgimento articolare e periartricolare, abbiamo identificato sette “pattern” principali di artropatia lupica: 1. Sinovite erosiva e proliferativa (“simil-AR”); 2. Sinovite associata ad artropatia non deformante - non erosiva, con prevalente ipertrofia sinoviale; 3. Sinovite associata ad artropatia non deformante - non erosiva, con prevalente versamento articolare; 4. Sinovite deformante con “erosioni atipiche” (artropatia di Jaccoud); 5. Entesite con/senza tendinopatia prossimale dei tendini privi di guaina sinoviale; 6. Tendinopatia o peritendinopatia con/senza entesite dei tendini privi di guaina sinoviale (“simil-AP”); 7. Tenosinovite con o senza artrite. Infine, nella nostra attività di ricerca, abbiamo effettuato una revisione non sistematica della letteratura riguardo il ruolo dell’ecografia nella valutazione dell’impegno muscoloscheletrico nei pazienti con LES. In questo lavoro, i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista “Lupus”, abbiamo riportato e descritto gli articoli scientifici più rilevanti sull’argomento evidenziando certezze, limiti, potenziali applicazioni e prospettive future dell’uso dell’ecografia nei pazienti con LES. • Malattia da deposito di pirofosfato diidrato di calcio Nei pazienti con CPPD, abbiamo esplorato l’accuratezza diagnostica dell’esame ecografico nella valutazione di due regioni anatomiche comunemente coinvolte in corso di tale patologia: la cartilagine triangolare del carpo (a livello del polso) e l’anca. Fino ad oggi, un numero piuttosto limitato di studi scientifici ha valutato il potenziale diagnostico dell’ecografia in tali sedi. In entrambi i lavori abbiamo arruolato pazienti con diagnosi “definita” di CPPD, in accordo con i criteri classificativi di Ryan-McCarty, ovvero che presentassero sia cristalli di pirofosfato diidrato di calcio (CCP) all’esame del liquido sinoviale, sia calcificazioni radiografiche a livello delle sedi tipicamente coinvolte in corso di CPPD. I rilievi ecografici sono stati confrontati con la radiografia convenzionale che rappresenta, ad oggi, la metodica di riferimento per l’individuazione dei depositi di cristalli di CCP. Nel primo lavoro, abbiamo esplorato i rilievi ecografici a livello della fibrocartilagine del legamento triangolare del carpo, la sede anatomica più frequentemente colpita, dopo il ginocchio, nella CPPD In questo lavoro, i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista “Clinical and Experimental Rheumatology”, abbiamo arruolato 36 pazienti con diagnosi “definita” di CPPD e 48 controlli affetti da altre patologie reumatiche. La sensibilità e specificità dell’ecografia e della radiografia convenzionale sono risultati comparabili (77.8% vs 76.4% e 90.6% vs 96.9%). È emerso un accordo molto buono tra le due metodiche nella valutazione dei depositi di cristallini di CCP (88.7%), specialmente in presenza di depositi di maggiori dimensioni all’ecografia. Nel secondo lavoro, abbiamo invece esplorato le manifestazioni ecografiche indicative di CPPD a livello dell’anca, attraverso lo studio della cartilagine ialina del femore e della fibrocartilagine acetabolare. In questo studio, i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista scientifica “Arthritis Care and Research”, abbiamo arruolato 50 pazienti con diagnosi “definita” di CPPD e 40 controlli affetti da altre patologie reumatiche. La sensibilità e specificità dell’ecografia sono risultati comparabili a quella della radiografia convenzionale (90% vs 86% e 85% vs 90%). L’accordo tra le due metodiche nell’identificazione dei depositi di cristalli di CCP è stato del 77.8%. I risultati di questo lavoro inducono a ritenere l’ecografia una metodica affidabile nella valutazione dei depositi microcristallini a livello dell’anca, da preferire alla radiografia convenzionale per il suo miglior profilo di sicurezza (ad es., assenza di radiazioni ionizzanti). • Gotta Nei pazienti con gotta abbiamo cercato di identificare, tramite esame ecografico, la presenza di aree “sentinella” potenzialmente utili per l’individuazione di depositi di cristalli di UMS. Nel primo dei due studi, abbiamo identificato la regione del solco popliteo, a livello del recesso laterale del condilo femorale, come un’area di frequente riscontro di depositi di cristalli di UMS. In questo lavoro, i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista “Joint and Bone Spine”, abbiamo incluso 47 pazienti affetti da gotta e 37 controlli affetti da altre patologie reumatiche. I rilievi ecografici indicativi di depositi di cristalli di UMS (tofi, aggregati e segno del “doppio contorno”) sono stati riscontrati a livello della regione del solco popliteo in circa il 50% dei pazienti affetti da gotta. Da sottolineare il fatto che, in alcuni pazienti, depositi di cristalli di UMS sono stati individuati a livello della regione del solco popliteo e non a livello delle sedi in cui i cristalli di UMS vengono tradizionalmente ricercati con esame ecografico, come la cartilagine ialina del femore, per il segno del “doppio contorno”, ed il tendine patellare. Questo studio ha messo in evidenza, per la prima volta, la rilevanza clinica della regione del solco popliteo come un’area di deposito di altrimenti non identificabili cristalli di UMS. Nel secondo lavoro, abbiamo esplorato la prevalenza dei rilievi ecografici indicativi di depositi di cristalli di UMS a livello dell’anca, sede anatomica tradizionalmente ritenuta poco coinvolta in corso di patologia gottosa. In questo lavoro, i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista “Joint and Bone Spine”, abbiamo arruolato 40 pazienti con gotta e 25 controlli affetti da altre patologie reumatiche. I rilievi ecografici indicativi di depositi di cristalli di UMS (tofi, aggregati e “doppio contorno”) sono stati individuati in maniera statisticamente superiore nei pazienti con gotta rispetto ai controlli di malattia (42.5% vs 8%). La prevalenza di depositi di cristalli di UMS è risultata più alta dell’atteso ed induce a ritenere che il coinvolgimento dell’anca in pazienti con gotta non sia poi così raro come tradizionalmente ritenuto. I nostri risultati suggeriscono che, al fine di ottenere una migliore comprensione dell’estensione della patologia, la valutazione ecografica in pazienti con gotta dovrebbe essere estesa anche alle sedi anatomiche tradizionalmente ritenute poco coinvolte in corso di malattia, come l’anca o la regione del solco popliteo, in quanto cristalli di UMS possono essere identificati frequentemente anche in queste sedi. CONCLUSIONI I risultati dell’attività svolta nel triennio di Dottorato di ricerca introducono aspetti innovativi che valorizzano il ruolo dell’ecografia nella diagnosi e nella valutazione dell’impegno muscoloscheletrico in pazienti affetti da LES e da artropatia da microcristalli. La nostra attività ha portato all’individuazione di nuovi bersagli di impegno muscoloscheletrico, come l’entesi nei pazienti con LES, aprendo nuove prospettive di ricerca in ambiti finora del tutto inesplorati. I nostri risultati confermano inoltre il ruolo chiave dell’ecografia nella migliore comprensione dell’ampio spettro delle manifestazioni muscoloscheletriche nei pazienti con LES. L’identificazione della regione del solco popliteo come un’area sentinella per il riscontro di depositi di cristalli di UMS può avere importanti implicazioni nella diagnosi dei pazienti con gotta. L’ottima accuratezza diagnostica dell’esame ecografico, comparabile o addirittura superiore a quella della radiografia convenzionale, dovrebbe indurre a ritenere l’ecografia la metodica di primo livello in pazienti con CPPD, anche alla luce del miglior profilo di sicurezza dell’esame ecografico rispetto alla radiografia.