Pancreatic ductal adenocarcinoma: microenvironment and clinical finding

In order to understand the mechanisms underlying the development and progression processes of Pancreatic Ductal AdenoCarcinoma (PDAC), particular attention must be paid to the role of the tumour microenvironment. In PDAC in fact, the tumour cells, a small portion of the tumour mass, are enveloped by a dense surrounding stroma that changes with the tumour progression. Recently, it has been discovered that cancer cells are in constant interaction both with each other and with the different components of the tumour microenvironment. This continuous exchange of information promotes the proliferation, migration and resistance of cancer cells to chemotherapy drugs. Several components of pancreatic tumour microenvironment favour the development of these processes, in particular the release of the chemokine CXCL12 by tumour-associated fibroblasts (CAF) and the release of exosomes by tumour cells seem to be particularly involved in the progression of this tumour. In order to identify possible prognostic bio-markers, this study first verified the existence of correlations between the subpopulations of exosomes released in the plasma of PDAC patients and their clinical variables. Subsequently an attempt was made to determine the specific role of each isoform of CXCL12 in the Pancreatic Ductal AdenoCarcinoma. In particular, the pro-tumour or anti-tumour effects of commercially available isoforms, CXCL12-α, CXCL12-β and CXCL12-γ, have been evaluated on the pre-tumour cell line h-Tert HPNE. Exosomal analysis has shown that the EpCAM protein could play an important role as a prognostic factor for pancreatic cancer. In fact, high EpCAM expression levels, following chemotherapy, correlate with improved patient survival. Finally, this work shows that both CXCL12-α and CXCL12-β show a pro-tumour effect on the pancreatic pre-tumour cell line h-Tert HPNE, since they induce an alteration in some pathways involved in pancreatic cancer tumorigenesis processes.

Per poter comprendere i meccanismi alla base dei processi di sviluppo e progressione dell’AdenoCarcinoma dei Dotti Pancreatici (PDAC), particolare attenzione deve essere rivolta al ruolo del microambiente tumorale. Nel PDAC infatti, le cellule tumorali, piccola porzione della massa tumorale, sono avvolte da un denso stroma circostante che cambia con il progredire del tumore. Recentemente, si è scoperto che le cellule tumorali sono in costante interazione sia tra di loro sia con le diverse componenti del microambiente. Questo continuo scambio di informazioni favorisce la proliferazione, la migrazione e la resistenza ai farmaci chemioterapici delle cellule tumorali. Numerose sono le componenti del microambiente che favoriscono lo sviluppo di tali processi, in particolare il rilascio della chemochina CXCL12 da parte dei fibroblasti associati al tumore (CAF) e il rilascio degli esosomi da parte delle cellule tumorali sembrerebbero essere particolarmente coinvolti nella progressione di questo tumore. Al fine di individuare possibili bio-marcatori prognostici, in questo studio si è dapprima verificata l'esistenza di correlazioni tra le sottopopolazioni di esosomi rilasciate nel plasma di pazienti PDAC e le loro variabili cliniche. Successivamente si è cercato di determinare il ruolo specifico di ciascuna isoforma di CXCL12 nell’AdenoCarcinoma dei Dotti Pancreatici. In particolare, gli effetti pro-tumorali o anti-tumorali delle isoforme disponibili in commercio, CXCL12-α, CXCL12-β e CXCL12-γ, sono stati valutati sulla linea cellulare pre-tumorale h-Tert HPNE. Dall’analisi esosomiale è emerso che la proteina EpCAM potrebbe svolgere un ruolo importante come fattore prognostico per il cancro del pancreas. Infatti, alti livelli di espressione della proteina EpCAM, in seguito a chemioterapia, correlano con una migliore sopravvivenza dei pazienti. Infine, questo lavoro dimostra che sia CXCL12-α che CXCL12-β mostrano un effetto pro-tumorale sulla linea cellulare pre-tumorale pancreatica h-Tert HPNE, poiché inducono un'alterazione in alcuni percorsi coinvolti nei processi di tumorigenesi del carcinoma del pancreas.