Long term effectiveness and outcomes of vagal nerve stimulation for drug resistant epilepsy: a single centre experience

Purpose: Over the past two decades, vagus nerve stimulation (VNS) has become an accepted and viable treatment modality for intractable epilepsy, both in children and adults who are not eligible for other forms of surgical treatment. Earlier studies have demonstrated short-term seizure outcomes, usually for up to 5 years; so far, few studies have reported an extended outcome. The aim of this study is to report the seizure outcome after VNS systems implantation in a longitudinal follow-up longer than 10 years in patients with drug-resistant epilepsy followed in a single specialized epilepsy center. There were compare the outcome with respect to age of implant, aetiology, seizure type and epilepsy duration. Methods: One hundred sixty drug-resistant epileptic patients, excluded from ablative surgery, were submitted to vagal nerve stimulation from January 2000 to January 2019. We analyzed 158 out of 160 patients with follow up more than 24 months, two patients are excluded from the study cause of fewer than three months of follow up. Median age at implantation was 14.68 years (range: 0.64 –60.87, IQR 9.07-19.93), median number of seizures pre-VNS was 100 (range: 4 – 1200, IQR: 30-200). The median age at the epilepsy onset was 1.16 years (range: 0 – 38.52, IQR: 0.41-5.58), the median years of epilepsy duration prior VNS was 11.02 years (range: 0 – 45.4, IQR: 6.76-17.03). The median time of follow-up is 60.3 months (range: 3.3 – 235,23; IQR: 36.5 – 107.36). The aetiology of the epilepsy was identified in 115/158 patients: structural in 82 pz (51,9%), infection in 12 pz (7,6%), genetic in 17 pz (10,7%), immune 4 pz (2,5 %) and unknown in 43 pz (27,2%). The epilepsy type were identified: generalized in 33 (20.9%), combined (focal and generalized) in 39 (24.7%) and focal (focal and multifocal) in 86 patients (54.4%). The efficacy of VNS on seizure reduction is analyzed at 3, 6, 18 months, 2, 3, 5, 10, 15 years, and at last available follow up with the previous 3 months of stimulation, in terms of responder rates and retention rate for the entire study period from stimulation onset to study completion. ‘Responders’ patients experiencing a seizure frequency reduction of 50% or more during follow-up. Results: The seizure frequency reduction was significant in the group, as a whole between baseline and the first follow-up. The positive effect of VNS increases until 12 months (155 patients available, mean seizure rate reduction 36.38%, Wilcoxon test p<0.001) and the seizure reduction rate compared with baseline (p<0.001) persists, for each follow-up. Univariate analysis showed a significant effect of implant age on seizure frequency reduction: the best results were observed in ‘very young’ patients (0–6 years); the largest difference is between ‘very young’ and adult patients (p=0.03). Lesser duration of epilepsy had positive influence on outcome: patients with longer history of seizures (>18 years) had a significantly worse clinical outcome compared with patients with less than 6 years of seizures duration (p<0.01). We found no significant difference regarding the aetiology and seizure type of epilepsies in the average seizure frequency reduction. Furthermore the analysis of best responders, show that in the period since 5th year of follow-up to 10th, there was the higher rate of VNS end of stimulation (p<0.01). From evaluation of retention rate the median time of VNS stop stimulation is 83 months. Most of the patients at the end of battery service, without any remarkable change in seizures frequency, did not replacement the generator. Conclusion: Young patients with shorter duration of epilepsy may be better candidates for VNS. The results of this study provide evidence that the VNS could induce anticonvulsant effect, and probably it is not limited to the active stimulation. The processes that mediated these sustained changes are unknown. It is possible to speculate that the patients who reach the best response after 5 or more years of stimulation could change the neuronal network from the epileptogenic mechanism and for this, they could have stable reduction of seizure frequency, despite stimulation is in off. For a better clinical application of the VNS, we need further scientific research to understand what processes are involved in neural networks changes.

Scopo: Negli ultimi due decenni la stimolazione del nervo vago (VNS), è diventata una modalità di trattamento consolidata per l'epilessia farmaco resistente sia nei pazienti adulti sia nei bambini che non possono beneficiare di trattamenti chirurgici resettivi. La maggior parte degli studi condotti fino ad oggi, hanno valutato l’efficacia di questa terapia palliativa con un follow-up dai 12 mesi ai 5 anni. Solo pochi studi hanno valutato un follow-up più esteso. Lo scopo di questo studio è quello di valutare l’evoluzione della stimolazione vagale in pazienti epilettici farmaco resistenti con un follow-up di 10 anni, studiati e impiantati in un unico centro di diagnosi e cura per l’epilessia. L’outcome è stato valutato in relazione all’età di impianto, l’eziologia, il tipo di crisi e la durata dell’epilessia. Metodo: Dal Gennaio 2000 al Gennaio 2019, 160 pazienti con epilessia farmaco resistente, esclusi da un trattamento di chirurgia resettiva, sono stati trattati con la stimolazione vagale presso il Centro Regionale per la diagnosi e cura dell’epilessia Infantile e Adolescenziale dell’Azienda Ospedaliera Universitaria di Ancona. Nello studio sono stati analizzati i dati di 158 pazienti su 160 totali, due pazienti sono stati esclusi in quanto presentavano al momento dello studio, un tempo di valutazione di soli 3 mesi. L'eziologia dell'epilessia è stata identificata in 115 su 158 pazienti, suddivisa in: strutturale in 82 pz (51,9%), infettiva in 12 pz (7,6%), genetica in 17 pz (10,7%), immune in 4 pz (1,89%). In 43 pazienti (27,2%) non è stata identificata una causa della malattia. Il tipo di epilessia è stata identificata come: generalizzata in 33 pazienti (20,9%), combinata (focali e generalizzate) in 39 pazienti (24,7%) e focale (focali e multifocali) in 86 pazienti (54,4%). L'età mediana all'impianto è di 14,68 anni (intervallo: 0,64 - 60,87, IQR 9,07-19,93), il numero mediano di crisi pre-VNS è 100 (intervallo: 4 - 1200, IQR: 30-200). La mediana dell’età dell’inizio dell'epilessia è di 1,16 anni (intervallo: 0-38,52, IQR: 0,41-5,58), la mediana della durata dell'epilessia prima della VNS è di 11,02 anni (intervallo: 0-45,4, IQR: 6,76-17,03). Il tempo di follow-up mediano è di 60,3 mesi (intervallo: 3,3-235,23; IQR: 36,5 - 107,36). L'efficacia della VNS in termini di risposta sulla riduzione delle crisi e di retention-rate, è stata analizzata ai 3, 6, 18 mesi , 2, 3, 5, 10, 15 anni e all’ultimo follow-up disponibile. Come "responder” sono stati classificati i pazienti che presentavano una riduzione della frequenza delle crisi uguale o maggiore del 50% rispetto al baseline; quest’ultimo identificato con i 3 mesi prima dell’inizio della terapia. Risultati: La riduzione della frequenza delle crisi dopo la stimolazione con VNS è significativa, e la risposta clinica aumenta fino ai 12 mesi post stimolazione. Su 155 pazienti disponibili alla valutazione, la riduzione media del tasso delle crisi è del 36,38% (test di Wilcoxon p <0,001) e il tasso di riduzione delle crisi rispetto al basale, si è visto persistere per ogni follow-up seguente (p <0,001). L'analisi univariata ha mostrato che l'età all'impianto e la minore durata dell’epilessia prima della VNS, ha una correlazione con la risposta sulla riduzione della frequenza delle crisi. I risultati migliori sono stati osservati in pazienti che all’impianto presentavano un’età inferiore ai 6 anni, con una significativa riduzione delle crisi se paragonati ai pazienti adulti ( p = 0.03). I pazienti che al momento dell’impianto avevano un’epilessia da più di 18 anni, mostravano una risposta ridotta rispetto a quelli con una storia di malattia minore ai 6 anni (p <0,01). Per quanto riguarda l'eziologia e il tipo di epilessia, non abbiamo riscontrato differenze significative nella riduzione media della frequenza delle crisi epilettiche dopo la stimolazione vagale. L’analisi dei pazienti “responder” mostra che nel periodo dal 5 ° al 10° anno di follow-up c'è il più alto tasso di fine stimolazione (p <0,01). Dal calcolo della retention-rate si evidenzia che il tempo mediano di stimolazione con la VNS è di 83 mesi. Dopo un periodo di almeno cinque anni di stimolazione vagale attiva, molti pazienti mostrano una riduzione stabile delle crisi. Questa risposta persiste anche dopo un periodo prolungato di sospensione della stimolazione. Conclusione: Questo studio evidenzia che i migliori candidati alla stimolazione vagale sono i pazienti con una breve storia di epilessia e con un’età all’inizio della stimolazione inferiore ai 6 anni. I risultati mostrano inoltre, che la VNS dopo alcuni anni di stimolazione, porta ad una riduzione stabile della frequenza delle crisi che permane anche quando questa viene disattivata. Questi dati inducono ad ipotizzare che la VNS presenta effetti anticonvulsivanti e non si limita ad una azione sulle crisi solo con stimolazione attiva. Si può quindi ipotizzare che dopo una lunga stimolazione vagale di 5 o più anni, i pazienti che hanno risposto con una riduzione delle crisi potrebbero aver cambiato la rete neuronale, modificando stabilmente il meccanismo epilettogenico. Per una migliore applicazione clinica della VNS, sono necessarie ulteriori ricerche scientifiche di base per comprendere quali possono essere i processi che intervengono in questi cambiamenti sulle reti neurali.