Enhancement di parete degli aneurismi intracranici alla RMN ad alta risoluzione: un segno di rottura?

Background: Saccular intracranial aneurysm (SIA) rupture has still devastating consequences: death and serious disability in up to 35%-50% of often young patients. Instability state is still difficult to estimate(1). Inflammation plays a major role in aneurysm formation and rupture and literature suggests that aneurysm wall enhancement (WE) on magnetic resonance imaging (MRI) may be a surrogate of vessel wall inflammation(2). Aim: The main aim of the study is to assess the capability of wall enhancement to identify intracranial aneurysm in real danger for rupturing. Methods: Cohort prospective observational study. Consecutive patients with ruptured and un-ruptured aneurysms underwent contrast 3T-MRI and histology to confirm wall inflammation. Statistical analysis was performed to investigate the association of WE with risk factors and histological markers of inflammation(3). Patients were divided into three groups in relation to clinical features: • Asymptomatic aneurysms, • Symptomatic aneurysms, • Ruptured aneurysms. Results: A preliminary group of 50 patients was included. WE was present in 100% of the ruptured aneurysms, in 50% of unruptured symptomatic and in 33% of asymptomatics(p=0.003). Cut-offline of 4 in PHASES score was found, above which most of the aneurysms begin to enhance(p<0.001). Logistic regression analysis demonstrated as independent predictors of rupture: WE (p=0.018) and presence of multiple aneurysms(p=0.016). Independent predictors of wall enhancement were: size(p=0.001), presence of variables of circle of Willis (p=0.005) and irregular morphology(p=0.016). Analysis of WE as a predictor of rupture has shown (p=0.002):100% sensitivity, 64% specificity, 28%VPP, 100%VPN. At a cut-off of 7, there is a direct correlation between the number of altered immunohistochemical inflammation markers and presence of WE (p=0.043). A score higher than 7 entails a 100% sensitivity, specificity, VPP and VPN in relation to presence of WE. Conclusions: Wall enhancement identifies instability-state in SIA. WE is a new and powerful rupture sign that could be crucial in deciding whether and how to treat SIA, even in small aneurysms. Final purpose is to offer a practice tool to personalize the therapeutic approach, distinguishing different aneurysm “activation” stages, in order to reduce intracranial bleeding and improving long-term outcome. Taking into account not only the dimensions and the morphology but, above all, the pathophysiology of the aneurysm itself, will allow to tailor therapeutic options. Further implication of the results will be the development of new personalized devices aiming at lowering the inflammation of the wall.

Introduzione: L’aneurisma cerebrale è ancora un’entità clinica potenzialmente devastante. Gli aneurismi sacculari intracranici sono dilatazioni patologiche delle arterie cerebrali che colpiscono il 3-5% della popolazione adulta mondiale e che hanno maggiore incidenza tra la quarta e sesta decade con prevalenza nel sesso femminile. Circa il 20-30% dei pazienti è portatore di aneurismi multipli. E’ stimato che tra 10-15 individui almeno uno sia portatore inconsapevole di un aneurisma cerebrale. La rottura di un aneurisma sacculare intracranico ha ancora conseguenze devastanti: morte nel 50% dei casi e grave disabilità nel 35% di pazienti giovani. Il rischio di rottura è tutt’oggi difficilmente prevedibile. L’infiammazione gioca un ruolo decisivo nella formazione e nella rottura degli aneurismi. La Risonanza Magnetica della parete dei vasi intracranici costituisce un nuovo approccio diagnostico che permette di visualizzare la “luminosità dell’aneurisma” dovuta ad infiammazione e assottigliamento della parete. La RM della parete dei vasi cerebrali può, infatti, evidenziare un'infiammazione vascolare intracranica visualizzando direttamente anomalie della parete vasale attraverso sequenze di Risonanza Magnetica a 3 Tesla che sopprimono il segnale del sangue ed hanno una eccellente risoluzione spaziale. La letteratura corrente evidenzia, infatti, come la presa di contrasto della parete vasale alla Risonanza Magnetica (MRI) può suggerire una patologia della parete stessa ed identificare una instabilità nell’aneurisma sacculare intracranico precedente la rottura. L'identificazione di un segno di rottura precoce può permettere di personalizzare il trattamento offerto, migliorando di conseguenza la sopravvivenza e l’outcome e riducendo il costo sociale e l’impatto familiare. Ipotesi: L'ipotesi principale dello studio è che l'enhancement della parete vasale alla risonanza magnetica ad alta risoluzione (3T-MRI) sia un marcatore potente ed affidabile della infiammazione della parete dell'aneurisma e della sua conseguente rottura, Obiettivo: Lo scopo principale di questo studio è di valutare la capacità diagnostica della presa di contrasto della parete vasale come biomarker d'infiammazione della parete dell’aneurisma, confermando che la presa di contrasto è correlata ad una alterazione istologica della parete ed al conseguente aumentato rischio di rottura. Altro obiettivo è quello di studiare una correlazione tra presa di contrasto della parete vasale e biomarkers infiammatori nel sangue periferico prelevando un campione ematico nei pazienti con presa di contrasto della parete aneurismatica al fine di valutare un incremento degli indici di flogosi. Metodi: Una serie consecutiva di 50 pazienti sintomatici o asintomatici con aneurisma rotto o non rotto sono stati inclusi nello studio. I fattori di rischio per rottura sono stati registrati. Lo studio MRI della parete degli aneurismi è stato eseguito su Risonanza 3 Tesla, con sequenze ad alta risoluzione T1 e T2-pesate prima e dopo iniezione di mezzo di contrasto. Due neuroradiologi esperti in patologia vascolare hanno studiato le immagini indipendentemente. Nei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico, è stata effettuato uno studio istologico ed immunoistochimico. Su tutti i pazienti è stato inoltre eseguito prelievo ematico per analizzare molteplici biomarkers di infiammazione periferica (IL-1, MMP-9, TNF-α et al). L’analisi di regressione logistica univariata e multivariata è stata effettuata per investigare l’associazione tra presa di contrasto della parete vasale degli aneurismi con fattori di rischio noti, caratteristiche dell’aneurisma (dimensione, sede, conformazione, molteplicità) ed altri fattori clinici e laboratoristici. Rilevanza scientifica: Le attuali conoscenze sulle caratteristiche delle pareti aneurismatiche sugli studi MRI delle pareti vasali sono in continua evoluzione. I dati presenti in letteratura sono basati su piccole serie o dati retrospettivi. Lo studio MRI della parete vascolare può potenzialmente permettere di identificare immagini suggestive di patologia della parete vascolare (inclusi infiammazione, neoangiogenesi, emorragia intramurale e rottura) e, a volte, di identificare biomarkers neuroradiologici del comportamento dell’aneurisma. Lo scopo dello studio è di valutare la capacità della MRI della parete vascolare di prevedere il comportamento biologico confrontandola con fattori di rischio noti per rottura. Risultati: L'analisi della relazione tra la captazione di parete nei tre gruppi di pazienti studiati ha mostrato come la captazione di contrasto fosse significativamente presente nel 100% degli aneurismi rotti; nei pazienti sintomatici la captazione era presente nel 50% dei casi mentre tra gli asintomatici nel 33% (p=0.003). Un’elevazione dello score PHASES ha mostrato una correlazione statistica con la captazione e con i sottotipi di paziente. E’ stata individuata una linea di taglio di circa 4 al di sopra della quale la maggior parte degli aneurismi comincia a captare (p<0.001). L'analisi di regressione logistica ha dimostrato che sono predittori indipendenti di rottura: la captazione (p=0.018), la presenza di aneurismi multipli (p=0.016). Predittori indipendenti di captazione dell'aneurisma: le dimensioni dell'aneurisma (p=0.001), la presenza di variabili anatomiche del circolo di Willis (p=0.005) e la morfologia irregolare dell'aneurisma (p=0.016). L’analisi di sensibilità e specificità della captazione come predittore di rottura ha dimostrato (p=0.002): sensibilità: 100%, specificità: 64%, VP positivo: 28%, VP negativo: 100%. I markers CD3 e CD34 (linfociti T e vasa vasorum) sono tendenzialmente più alti nei pazienti captanti (p=0.061 e p=0.083). Esisteva una correlazione diretta tra il numero di marcatori immunoistochimici d’infiammazione alterati e la presenza di captazione di parete con un cut-off di circa 7. Pazienti con un indice al di sotto del 7 non mostravano captazione mentre tutti i pazienti con un indice superiore mostravano captazione alla RM (p=0.043). Un punteggio superiore a 7, offre un 100% di sensibilità, specificità, VPP e VPN in relazione alla presenza di captazione aneurismatica. Conclusioni: I nostri risultati preliminari di uno studio su una coorte di pazienti più ampia, confermano che la presa di contrasto della parete ed i markers infiammatori aumentati siano in grado di rilevare, negli aneurismi non rotti, una tendenza alla rottura. Questi dati sono stati, inoltre, confermati dagli studi neuroradiologici ed anatomopatologici su aneurismi rotti con evidenza, dapprima, della captazione di contrasto da parte della parete, successivamente di alterazioni di struttura allo studio istologico del campione operatorio. Il presente studio conferma l’importanza di eseguire accertamenti accurati durante la valutazione di aneurismi non rotti al fine di poter stratificare l’individuale rischio di rottura, basato sulle caratteristiche stesse dell’aneurisma e non su fattori ambientali o di rischio calcolati sulla popolazione generale.