Studio dei meccanismi neurotossici coinvolti nella neurodegenerazione indotta da mutazione Lrrk2 o da α-sinucleina in modelli ex-vivo o in vitro di malattia di Parkison

Studio dei meccanismi neurotossici coinvolti nella neurodegenerazione indotta da mutazione Lrrk2 o da α-sinucleina in modelli ex-vivo o in vitro di malattia di Parkison La malattia di Parkinson (PD) è una malattia neurodegenerativa multifattoriale caratterizzata dalla degenerazione dei neuroni dopaminergici della substantia nigra. Tra le anomalie genetiche identificate nella malattia di Parkinson (PD), le mutazioni del gene della ripetizione della leucina kinase2 (Lrrk2), come la mutazione missenso G2019S legata all'aumento dell'attività della chinasi, sono le più comuni. Mentre il complesso ruolo di Lrrk2 non è stato completamente chiarito, sono state riportate evidenze che l'attività della chinasi mutata influenza la trasmissione sinaptica. L'iperattivazione del dominio della chinasi di Lrrk2 potrebbe rappresentare un fattore predisponente sia per il rilascio glutammatergico striatale potenziato sia per la vulnerabilità mitocondriale ai fattori ambientali osservati nel PD. Per indagare su possibili alterazioni della suscettibilità striatale alla disfunzione mitocondriale, abbiamo eseguito registrazioni elettrofisiologiche dal nucleo striato di un modello di PD Lrrk2 G2019S, e inoltre abbiamo indagato su possibili alterazioni precoci della neurotrasmissione prodotta dalla mutazione Lrrk2 di G2019S nel PD. Un altro fattore genetico è la presenza di inclusioni intracellulari denominate corpi di Lewy costituiti da aggregati α-Synuclein (α-Syn). Diversi studi hanno dimostrato che l'accumulo di α-Syn nei neuroni dopaminergici umani riduce l'attività del complesso I mitocondriale, aumenta la produzione di specie reattive dell'ossigeno e provoca cambiamenti dei livelli di Ca2+. Lo scambiatore Na+/Ca2+ (NCX) è un importante regolatore delle concentrazioni di Ca2+ citoplasmatiche e mitocondriali. Abbiamo quindi studiato il possibile ruolo svolto da NCX nella tossicità mitocondriale in un modello in vitro del PD precoce. Abbiamo trovato che in G2019S-Lrrk2 (KI), mentre la trasmissione glutamatergica spontanea basale, facilitazione sinaptica e rapporti NMDA / AMPA erano invariati, la stimolazione del recettore DA D2 da parte del quinpirolo ha ridotto le correnti postsinaptiche eccitatorie spontanee ed evocate (EPSC). E anche che la stimolazione del recettore D2 ha avuto un effetto neuroprotettivo sulla funzione mitocondriale. Mentre l'inibizione di mNCX esercita un effetto protettivo sul danno neuronale in un modello di PD precoce.