Role of microRNAs in inflammaging and age related diseases

Aging is a complex process that results from a combination of environmental, genetic, epigenetic, and stochastic factors. A proinflammatory status is a pervasive feature of aging. This chronic, low-grade, and systemic inflammation has been defined as "inflammaging” and represents one of the major risk factor for pathologies such as cardiovascular diseases, T2DM, and neurodegenerative diseases – commonly referred to as “age-related diseases” (ARDs). Cellular senescence is historically associated with aging. Senescence can be defined as a stable arrest of the cell cycle coupled with a plethora of alterations, e.g. metabolic activity, epigenetic status, apoptosis pathways, and expression of a senescence associated (SA) secretory phenotype (SASP). Through acquisition of the SASP, senescent cells can modify the tissue microenvironment and fuel chronic inflammation, thus promoting the aging process and ARDs development. The mechanisms underlying this inflammatory process represent a cutting-edge topic in the field of molecular gerontology. MiRNAs are versatile regulators of gene expression and the identification of a vast repertoire of miRNA in the mammalian genome has completely revolutionized our understanding of most biological processes. Recently, our group has provided evidence that a relatively small packet of miRNAs, namely SA-inflamma-miRs are regulated by and can in turn affect the senescence process, inflammaging, and ARDs development. Here we explored 3 novel features of SA-inflamma-miRs : i) their regulation of mitochondrial functions during replicative senescence of endothelial cells; ii) their modulation and responsiveness following endothelial cells treatment with adalimumab, a monoclonal antibody directed against tumor necrosis factor-α (TNF-α), a major SASP component; iii) their diagnostic relevance in a large cohort composed of healthy subjects with different age and patients affected by type 2 diabetes, a prototypical ARD.

L’invecchiamento è un complesso processo derivante da una combinazione di fattori ambientali, genetici e stocastici, caratterizzato da uno stato proinfiammatorio. Questa infiammazione cronica. Di basso grado e sistemica è stata recentemente teorizzata e definita col termine “inflammaging” e rappresenta uno dei principali fattori di rischio di patologie - e.g. patologie cardiovascolari, diabete mellito di tipo 2 e patologie neurodegenerative – comunemente chiamate patologie età-correlate (ARDs). La senescenza cellulare è storicamente associata all’invecchiamento. La senescenza può essere definita come un arresto stabile del ciclo cellulare accompagnato da una varietà di alterazioni molecolari e biochimiche – e.g. attività metabolica, profilo epigenetico, pathways apoptotici e l’acquisizione di un fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP). Attraverso l’acquisizione del fenotipo SASP, le cellule senescenti sono in grado di modificare il microambiente e alimentare uno stato di infiammazione cronica. I meccanismi che stanno alla base di questi processi infiammatori rappresentano un tema all’avanguardia nel campo della gerontologia molecolare. I microRNA sono regolatori versatile dell’espressione genica e l’identificazione di un vasto repertorio di queste molecole nel genoma dei mammiferi ha completamente rivoluzionato la nostra comprensione della maggior parte dei processi biologici. Recentemente, il nostro gruppo di ricerca ha contribuito all’identificazione di un piccolo sottogruppo di microRNA (SA-inflamma-miR) modulati e. a loro volta. regolatori della senescenza cellulare, dell’iflammaging e delle ARDs. Abbiamo esplorato tre diversi nuovi aspetti degli SA-inflamma-miR: i) la loro regolazione nelle funzioni mitocondriali nella senescenza replicativa delle cellule endoteliali; ii) la loro modulazione e risposta a seguito del trattamento delle cellule endoteliali con l’adalimumab, un anticorpo monoclonale diretto contro il fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α), componente principale della SASP; iii) la loro rilevanza diagnostica in una vasta coorte di soggetti sani di diversa età e pazienti affetti da diabete di tipo 2.