Caratterizzazione istologica e molecolare nelle pazienti con carcinoma ovarico sporadico ed ereditario

Introduction: Ovarian cancer represents the leading cause of cancer deaths among gynecological malignancies. Germline mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes are associated with hereditary predisposition to breast and ovarian cancer. Together, germline mutations in BRCA1 and BRCA2 account for around 15% of OC cases. The present study aimed at evaluating pathological and molecular characteristics of BRCA-wild type (sporadic) and BRCA-mutant (hereditary) ovarian cancer (OC) patients. Patients and Methods: Between June 1996 and April 2017, 227 OC patients underwent genetic counselling and testing for BRCA1 and BRCA2 genes at Centro Regionale di Genetica Oncologica, Ancona. Detected BRCA mutations were divided based on their pathogenicity and type of genetic alteration (frameshift, nonsense, splice-site, missense, silent pathogenic mutations and large rearrangements). Results: Globally, 68 pathogenic mutations and 35 Variants of Uncertain Significance (VUS) were identified. Pathogenic mutations were significantly more frequent in the BRCA1 gene (83%) versus BRCA2 gene (51%) (p=0.00012). High grade serous OC was the most frequently reported histotype (56.7%), followed by endometrioid OC (17%). Median age at diagnosis was 52.03 years (range 16-83 years). No significant differences in terms of age at diagnosis were observed between BRCA-mutant vs BRCA-wild-type patients, neither between BRCA1-mutant and BRCA2-mutant patients. Among 227 patients, 160 (70.5%) had a positive family history for BRCA-related cancers, while 67 (29.5%) had a negative family history. In the first group, 94 patients (28.2%) had a pathogenic BRCA mutation, while in the second group only 4 (1.8%) were carriers of a pathogenic mutation. Finally, the Detection Rate (DR), defined as the probability to detect a pathogenic BRCA mutation, resulted significantly higher (40%) in OC patients with a positive family history compared with patients with a negative family history (6%) (p=0.0009). Conclusions: This work suggests the importance to analyze BRCA genes in OC patients in the Marche Region, as to perform comparisons among mutational and clinic-pathological features in our Region and in other geographical areas.

Il presente studio si inscrive nell’ambito della valutazione delle caratteristiche istologiche e molecolari nelle pazienti affette da carcinoma ovarico (CO) sporadico ed ereditario, dovuto a mutazioni germinali a carico dei geni BRCA. Tra Giugno 1996 ed Aprile 2017, 227 pazienti con CO sono state sottoposte a consulenza e test genetico dei geni BRCA1 e BRCA2 presso il Centro Regionale di Genetica Oncologica di Ancona. Le mutazioni BRCA riscontrate sono state distinte in base alla loro patogenicità e al tipo di alterazione genica prodotta. Complessivamente sono state identificate 68 mutazioni patogenetiche e 35 a significato sconosciuto (VUS). E’ stata riscontrata una frequenza di mutazioni patogenetiche superiore (p=0,00012) a carico del gene BRCA1 (83%) rispetto al gene BRCA2 (51%). L’istotipo sieroso di alto grado è risultato il più rappresentato (56,7%), seguito dall’endometrioide (17,5%). L’età media alla diagnosi è risultata di 52,03 anni (range 16-83 anni). Non sono state osservate differenza significative in termini di età media alla diagnosi né tra pazienti BRCA-mutate e BRCA-wild-type né tra pazienti BRCA1- e BRCA2-mutate. Relativamente alla familiarità, su 227 pazienti, 160 (70,5%) avevano familiarità per neoplasie dello spettro BRCA e 67 (29,5%) non l’avevano. Nel primo gruppo 64 pazienti (28,2%) sono risultate portatrici di una mutazione patogenetica, mentre nel secondo gruppo lo erano solo 4 (1,8%). Infine, il Detection Rate (DR) cioè la probabilità di riscontrare una mutazione patogenetica BRCA, è risultato significativamente superiore (40%) nelle pazienti con CO con familiarità rispetto alle pazienti con CO e familiarità assente (6%) (p=0,0009). In conclusione, con tale lavoro si vuole sottolineare l’importanza dell’analisi dello spettro mutazionale dei geni BRCA delle pazienti con CO nella Regione Marche, per rendere possibili confronti tra andamenti clinico-patologici e mutazionali nel nostro territorio con ciò che accade in altre aree geografiche.