Aspetti biomolecolari dei linfomi cutanei

Mycosis fungoides (MF) is the most common form of cutaneous T-cell lymphoma (CTCL). The neoplastic cells presumably originate from mature, skin-homing memory T cells and the disease is histologically-characterized by the presence of epidermal and dermal infiltrates of atypical Tcells with irregular (cerebriform) nuclei. The early stages are characterized by persistent patches or plaques, but the disease can progress to tumor lesions and can transform to large T-cell lymphomas and disseminate to lymph nodes and internal organs. The pathogenesis of MF is largely unknown, but persistent antigen stimulation, aberrant expression of SRC kinases, abnormal regulation of cytokine receptor signaling, dysregulation of apoptotic pathways and epigenetic alterations have been implicated. More recently, a central role for aberrant microRNA (miR) expression has also been suggested. miRs are small non-coding RNAs that regulate protein expression at the post-transcriptional level by mRNA degradation or translational repression. miRs are central to normal development and maintenance of homeostasis in adult tissues, and numerous investigations have shown that altered miR profiles are involved in the pathogenesis of both lymphomas and solid tumors. Furthermore, independent studies have shown that certain miRs are consistently differentially up-regulated (miR-155, miR-21, miR-199/214) or down-regulated (miR-223, miR-150) in CTCL and act as onco-miRs or tumor-suppressor miRs to promote proliferation, reduce apoptosis or enhance invasion. miRs also appear to have potential as a diagnostic tool in CTCL. miR studies in CTCL have, with very few exceptions, exclusively focused on advanced MF or SS (Sézary Syndrome). No knowledge is available about the global miR expression pattern in early MF. In our study miR-155, miR-146a, miR-21, miR-126 were evaluated in plasma, PBMC (Peripheral blood mononuclear cell) and CAC (circulating angiogenetic cell) in 10 patients and in 10 controls. It was observed that miRNA values in plasma and PBMC were all higher in patients than controls, statistically significant only for plasma and for miR-146a in PBMCs. On the contrary, the opposite trend was observed in the CAC where we obtained lower values in the patients compared to the controls, even if not statistically significant. The miRNAs examined in our study are probably implicated in the pathogenetic mechanism and in the inflammatory and vascular alterations of MF testified by the common trend of modification of such miRNAs in plasma, in PBMC and in CAC between patient and control. It would be useful to investigate miRNAs in relation to the stage of disease progression to identify predictive factors of progression or less of MF, suggesting a role for dysregulated miRNAs both in early malignant transformation and in disease progression. It would also be interesting to evaluate how systemic treatments can modify the levels of both circulating and intracellular miRNAs and whether these phenomena are specific to the various cell types.

La micosi fungoide (MF) è la forma più comune di linfoma cutaneo a cellule T (CTCL). La patogenesi della MF è in gran parte sconosciuta, ma sono state implicate la stimolazione persistente dell'antigene, l'espressione aberrante delle chinasi SRC, la regolazione anormale della segnalazione dei recettori delle citochine, la disregolazione delle vie apoptotiche e le alterazioni epigenetiche. Più recentemente, è stato anche suggerito un ruolo centrale per l'espressione aberrante dei microRNA (miRNA). I miRNA sono piccoli RNA non codificanti che regolano l'espressione proteica a livello post-trascrizionale mediante degradazione dell'mRNA. I miR sono fondamentali per il normale sviluppo e il mantenimento dell'omeostasi nei tessuti adulti e numerose indagini hanno dimostrato che profili alterati di miRNA sono coinvolti nella patogenesi sia dei linfomi sia dei tumori solidi. Inoltre, studi indipendenti hanno dimostrato che alcuni miRNA sono up-regolati (miR-155, miR-21, miR-199/214) o down-regulation (miR-223, miR-150) nei CTCL e agiscono come onco- miR o miR soppressori del tumore per promuovere la proliferazione, ridurre l'apoptosi o migliorare l'invasione. I miRNA sembrano anche avere un potenziale come strumento diagnostico nei CTCL. Nel nostro studio abbiamo preso in esame i miR-155, miR-146a, miR-21, miR-126, i quali, sono stati valutati nel plasma, nei PBMC e nelle CAC in 10 pazienti e in 10 controlli. Si è osservato che i valori di miRNA nel plasma e nelle PBMC risultavano tutti più alti nei pazienti rispetto ai controlli, in modo statisticamente significativo solo per il plasma e per il miR-146a nelle PBMC. Un andamento opposto si è osservato invece nelle CAC dove abbiamo ottenuto valori più bassi nei pazienti rispetto ai controlli anche se in modo non statisticamente significativo. I miRNA presi in esame nel nostro studio sono probabilmente implicati nel meccanismo patogenetico e nelle alterazioni infiammatorie e vascolari della MF testimoniato dal comune trend di modificazione di tali miRNA nel plasma, nei PBMC e nelle CAC tra malato e controllo.