α-Hydrazido acids for the synthesis of bioactive amphiphilic compounds

Novel mimics of β-peptides based on the formal substitution Cβ→Nβ(acyl) were synthesized with the aim to obtain new foldamers (oligomers with a predictable folding). Thus, we modified pirrolidin-2-one tethered β-amino acids, previously used in our laboratory to prepare hexamers, devised a new imidazolidinone-tethered α-hydrazido acid (AOPIC) suitable to give oligomers that were analysed using spectroscopic (NMR and CD) and computational (MD) techniques. The computational analysis, besides furnishing the theoretical proof of the 8-helix as the only stable structure, strongly evidenced a “hydrazido-turn” sequence, where additional 5-membered H-bonded cycles were enclosed within the 8-membered ones. In the search for simpler and cheaper analogues, we directed our attention towards analogues of the previously employed oligomers, where constrictions and chirality were missing, with the aim to obtain a secondary structure with minor synthetic effort and increased versatility in side chains substitution. In fact, an appropriate disposition of side chains could be a good starting point for the synthesis of amphiphilic foldamers to be tested as antibacterial agents. Since many difficulties are connected with the use of peptide drugs, synthetic mimics of AMPs (SMAMPs) are receiving ever more interest and importance as new drug candidates, owing to the rapid and widespread development of antibiotic resistances. Thus, within this topic, we carried out the synthesis of amphiphilic α-hydrazido acid derivatives, which could be novel lead compounds for developing a new class of SMMAMPs. The Minimum Inhibitory Concentration (MIC) was evaluated for a few properly derivatized α-hydrazido acid monomers, and the preliminary results showed a promising antimicrobial activity suitable for biological applications, eventually leading to a structure optimization for improvement of the pharmacological properties.

Con lo scopo di ottenere nuovi foldameri (oligomeri con un folding prevedibile), sono stati sintetizzati nuovi mimici di β-peptidi caratterizzati dalla formale sostituzione Cβ→Nβ(acile) modificando β-amminoacidi a base pirrolidin-2-onica, utilizzati precedentemente nei nostri laboratori per la preparazione di esameri. Sono stati quindi sintetizzati nuovi oligomeri di α-idrazidoacidi conformazionalmente costretti in un anello imidazolidinonico (AOPIC) che sono stati poi analizzati usando tecniche spettroscopiche (NMR e CD) e computazionali (MD). Lo studio computazionale, oltre a fornire la prova teorica della presenza di un’elica-8 come unica struttura stabile, ha evidenziato anche la forte tendenza alla formazione di una sequenza “hydrazido-turn”, in cui cicli addizionali a 5-termini sono presenti contemporaneamente ai cicli ad 8-termini. Ci siamo poi dedicati alla ricerca di nuovi analoghi dei precedenti oligomeri che non fossero però chirali e conformazionalmente costretti, quindi più facili ed economici da sintetizzare, con lo scopo di ottenere la stessa struttura secondaria ma con minore sforzo sintetico e una migliore versatilità nella sostituzione delle catene laterali. Infatti, un’appropriata disposizione delle catene laterali, può essere un ottimo punto di partenza per la realizzazione di foldameri anfifilici da testare come antibiotici. Sono infatti molte le problematiche associate all’utilizzo di farmaci a base peptidica e, a causa del rapido e preoccupante sviluppo di fenomeni di resistenza agli antibiotici, i mimici sintetici degli AMPs (SMAMPs) stanno ricevendo molta attenzione come nuovi potenziali farmaci. A questo proposito, abbiamo sviluppato la sintesi di derivati anfifilici a base di α-idrazidoacidi anfifilici che possono rappresentare una nuova classe di piccoli mimici sintetici di peptidi antimicrobici (SMMAMPs). Da primi esperimenti di valutazione dell’attività antimicrobica mediante la valutazione della concentrazione inibente minima (MIC), i nostri composti sono risultati essere promettenti agenti antimicrobici, utili per applicazioni biologiche eventualmente a seguito di un’ottimizzazione strutturale per migliorarne le proprietà farmacologiche.