Ruolo di LXR nella modulazione del danno epatico mediato dall'attivazione dell'asse fegato-intestino

Hepatic fibrosis represents the wound-healing response of the liver to chronic injury. The pathogenesis of liver fibrosis is not fully understood, leading to a lack in effective therapies. Liver X receptors (LXR α/β) are important regulators of lipid metabolism; in the liver regulates cholesterol and fatty acid metabolism, whereas in the intestine are implicated in reverse cholesterol transport (RCT) pathway leading to high levels of the antinflammatory HDL. In order to evaluate the effect of the selective intestinal LXRα activation on the development of hepatic fibrosis associated to chronic liver injury, we treated mice with intestinal constitutive LXRα activation (iVP16LXRα) and their control (iVP16) with i.p. injection of Carbon Tetrachloride for 2 months. We observed a reduction of pro-inflammatory cytokines IL-6, TNFα, and of the transcription factor NF-Kb in iVP16LXRα mice. The lower macrophage infiltration displayed by immunohystochemistry for the marker F4/80 in iVP16LXRα liver, correlates with a reduction of collagen synthesis and deposition, determined by collagen1α and TGFβ mRNA expression and by Sirius Red morphometry. RCT was proved by measuring intestinal gene expression of Abca1 and ApoA1 that was increased in iVP16LXα, in line with the elevation of plasmatic HDL concentration. Furthermore, intestinal LXRα activation is not associated to hepatic de novo lipogenesis and de novo cholesterol synthesis as shown by gene expression of the relatives gene target, and decreased triglyceride and cholesterol content. Thus, specific intestinal LXRα activation reduces liver injury by increasing the level of the antinflammatory HDL cholesterol, resulting in a decreased hepatic fibrosis. Selective intestinal activation of LXRα might be considered as a new therapeutic approach to reduce liver fibrosis avoiding the occurrence of hepatic steatosis as a side effects associated to systemic LXR induction.

La fibrosi epatica rappresenta la risposta del fegato al danno epatico cronico. Tuttavia, l’assenza di un chiaro modello di patogenesi si riflette nella mancanza di terapie efficaci. I recettori LXR (Liver X Receptors) regolano il metabolismo epatico di acidi grassi e colesterolo, mentre a livello intestinale causano un aumento del reverse cholesterol transport (RCT) che causa un incremento delle HDL circolanti. Per valutare gli effetti dell’attivazione intestinale di LXRα nello sviluppo della fibrosi epatica associata ad un danno cronico indotto, abbiamo trattato per due mesi con Tetracloruro di Carbonio (CCl4) topi maschi FVB/N con attivazione intestinale costitutiva di LXRα (iVP16LXRα) e i rispettivi controlli. Abbiamo osservato come l’espressione genica delle citochine pro infiammatorie IL6 e TNFα e del fattore di trascrizione NFkB risultasse ridotta nei topi iVP16LXRα trattati con CCl4. Dati di immunoistochimica per il marker F4/80 indicano un minor infiltrato macrofagico nel fegato dei topi iVP16LXRα a cui si associa una diminuzione della sintesi e della deposizione di collagene. Inoltre, l’aumento del RCT nei iVP16LXRα, dimostrata dall’overespressione intestinale del trasportatore ABCA1 e dell’Apolipoproteina A1, correla con l’aumento delle HDL misurato nell’analisi del profilo lipoproteico. Infine, non si è riscontrata de novo lipogenesi né de novo sintesi del colesterolo a livello epatico nei topi iVP16LXRα, confermata anche da un inferiore il contenuto epatico di trigliceridi e colesterolo. Il nostro studio ha quindi evidenziato come l’attivazione intestinale di LXRα riduca il danno epatico, tramite l’aumento dei livelli di HDL antiinfiammatorie che svolgono un ruolo positivo nel contrastare l’insorgenza di fibrosi epatica. Tali dati saranno quindi utili per sviluppare un nuovo approccio terapeutico finalizzato a ridurre la fibrosi del fegato evitando gli effetti collaterali associati all’attivazione sistemica di LXR.