Cyclical, dynamic chromatin and redox changes trigger and sustain Epithelial Mesenchymal Transition induced by TGF-β1

ABSTRACT TGF-β1-induced Epithelial Mesenchymal Transition (EMT) is dependent on nuclear ROS and the coordinate action of two histone lysine demethylases, LSD1 and JMJD2A. TGF-β1 induces phosphorylation and nuclear mobilization of the transcription factor(s), SMAD2-3, which binds JMJD2A and removes a repressor complex enucleated by LSD1 at the TGF-β1-activated promoter (Snail zinc finger protein 1 gene, SNAIL1). Conversely, LSD1 released from activated promoter(s) upon TGF-β1 challenge, associates with non-phosphorylated SMAD2-3 and stably represses transcription of TGF-β1-silenced genes (WNT Inhibitory Factor 1, WIF1). LSD1 redistribution is marked by cycles of nuclear ROS and DNA oxidation is essential for the establishment of EMT.

SOMMARIO La transizione epitelio mesenchimale (EMT) indotta dal TGFβ1 è dipendente dalla produzione di ROS nucleari e dall’azione coordinata di due enzimi demetilanti, LSD1 and JMJD2A. TGFβ1 induce la fosforilazione e la mobilitazione nucleare dei fattori di trascrizione Smad 2-3, che legano JMJD2A e rimuovono un complesso repressore, enucleato da LSD1, dal promoter TGFβ1 attivato (Snail zinc finger protein 1 gene, SNAIL1). Allo stesso tempo, LSD1 rilasciato dai promoters attivati sotto stimolo del TGFβ1 si associa con la forma non fosforilata di Smad2-3 e reprime stabilmente la trascrizione dei geni TGFβ1 silenziati (WNT Inhibitory Factor 1, WIF1). La redistribuzione di LSD1 è contrassegnata da cicli di ROS nucleari e l’ossidazione del DNA è essenziale per l’attuarsi della EMT.