Meccanismi del danno cellulare da chemioterapici su cellule normali e neoplastiche

Anthracyclines (AC) are the mainstay of first line treatment in many lymphoma patients. AC use is limited by occurrence of cardiac toxicity (AIC). Liposomal AC formulations (L-AC) may reduce the occurrence of AIC while retaining clinical efficacy, but comparative studies are lacking in lymphoma patients. Routine monitoring of TnI during chemotherapy has shown to detect AIC very early and is predictive of left ventricular ejection fraction (LVEF) deterioration. We undertook a prospective observational trial aimed to detect AIC in a real life population of lymphoma patients treated with AC or L-AC, combining clinical, echocardiographic and biomarkers (troponin I, TnI) data within a telemedicine system. Basing on our internal policy, we stratified treatment with L-AC according to age and cardiac risk factors (RF). Ninety-nine patients underwent at least 1 cycle of chemotherapy (60 with AC and 39 with L-AC): median age was 60 years (range 18-85 years); 38 patients were older than 65 years. 25 had Hodgkin’s disease (HD) and 74 had Non-Hodgkin Lymphoma (NHL). As expected by the stratification we adopted, the L-AC subgroup was significantly older and had more cardiac RF than the AC subgroup. In the largest homogenous NHL group (n = 52, diffuse large B cell lymphoma, DLBCL) we observed similar responses and overall survival between AC and L-AC. As regards AIC, 2 AC-treated patients had a significant decrease of LVEF; after starting cardio-protective treatment, LVEF recovered to normal. We found a significant positive correlation between the cumulative dose of doxorubicin (CDD) and the scale and frequency of TnI rises; at CDD ≤ 200 mg/m2, TnI rises above 0.03 ng/ml were more frequent in the L-AC subgroup (p <0.001); however, at doses > 200 mg/m2 the relationship was reversed, with more TnI rises in the AC subgroup (p = 0.047). A comprehensive strategy to prevent, detect and treat AIC allows an optimal management of the lymphoma with low incidence of cardiac complications.

Le antracicline (AC) sono un componente basilare del trattamento di prima linea dei linfoma. Il loro impiego è tuttavia limitato dal rischio di cardiotossicità (CTA). Le formulazioni liposomiali di AC (L-AC) hanno mostrato di ridurre il rischio di CTA, mantenendo un’efficacia clinica comparabile. Tuttavia non esistono studi comparativi tra AC e L-CA in pazienti con linfoma. Il monitoraggio della TnI durante la chemioterapia (CHT) ha dimostrato di rilevare precocemente la CTA, ed è predittivo di deterioramento della frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) dopo CHT. Nel nostro centro abbiamo effettuato un studio osservazionale prospettico allo scopo di determinare l’incidenza di CTA in una popolazione real-life di pazienti con linfoma, trattati con AC o L-AC, combinando i dati clinici, ecocardiografici ed i biomarkers (TnI, troponina) in un sistema di telemedicina. In base ad una policy interna, il trattamento con L-CA è stratificato secondo età e fattori di rischio cardiaci (FR). Novantanove pazienti sono stati sottoposti ad almeno 1 ciclo di chemioterapia (60 con AC e 39 con L-AC): l'età media era di 60 anni (range 18-85); 38 pazienti avevano più di 65 anni; 25 erano affetti da malattia di Hodgkin (MH), 74 da linfoma non-Hodgkin (LNH). Come atteso dalla stratificazione indotta dalla policy, il gruppo L-AC era significativamente più anziano e aveva maggiori FR cardiaci rispetto gruppo L-AC. Tra i linfomi diffusi a grandi cellule B (n = 52, DLBCL) non sono state riscontrate differenze significative tra i gruppi AC e L-AC per quanto riguarda la risposta al trattamento e la sopravvivenza globale. Rispetto alla valutazione della CTA, 2 pazienti trattati con AC hanno sviluppato una diminuzione significativa della FEVS; dopo aver avviato un trattamento cardio-protettivo, il valore di FEVS è tornato alla normalità. Abbiamo riscontrato una correlazione positiva significativa tra la dose cumulativa di doxorubicina (DCD) e l'entità e la frequenza degli aumenti di TnI; a DCD ≤ 200 mg/m2, gli aumenti di TnI sopra 0,03 ng/ml erano più frequenti nel gruppo L-AC (p <0,001); tuttavia, a dosi >200 mg/m2 si verificava la situazione opposta, con più aumenti di TnI nel gruppo AC (p = 0,047). Pertanto, una strategia comprensiva tesa a prevenire, individuare e trattare la CTA, permette una gestione ottimale del linfoma chemiotrattato con AC, con bassa incidenza di complicanze cardiache.