Tossicità cutanea da inibitori dell’Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR): valutazione clinico-istologica ed approccio terapeutico

The inhibition of epidermal growth factor receptor (EGFR) represents one of the major achievements in research and development of solid tumors' epithelial therapy. This is a class of biologics that are currently widely used in the treatment of metastatic and unresponsive neoplasms of the colon, pancreas, lung, (NSCLC), breast, head and neck . EGFR is over-expressed in many epithelial tumors, but it is also evident in keratinocytes of the basal layer of the epidermis, in the outer sheath of the hair follicle, in the sebaceous and eccrine sweat glands, in the dendritic cells and in connective tissue. EGFR drug inhibition brings to abnormal skin maturation and differentiation, to increased apoptosis and to enhanced inflammatory pathways, followed by tissue injury . The EGF/EGFR interaction leads to the phosphorylation of tyrosine residues of the EGFR intracytoplasmic domain, with the activation of two molecular pathways: RAS-MAPK and PI3KAkt. The RAS-MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase) is directly involved in the cell cycle regulation and in the promotion of cell proliferation . The PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase)-Akt is responsible for apoptosis inhibition. The most common cutaneous adverse events during EGFR inhibitors therapy are: 1. acneiform rash, 2. xerosis, 3. itching, 4. fissures, paronychia, 5. hyperpigmentation, 6. hair changes, 7. mucositis. The skin toxicity is dose-related and it may lead to a dose reduction or drug interruption with a great impact on patients' quality of life . Literature data show a significant linear correlation between development and severity of skin toxicity and response to anti-tumor therapy . Therefore, both therapeutic effects and skin toxicity linked to these drugs could share physiopathogenetic mechanisms. Moreover, preliminary data on a small group of patients show that the cutaneous Akt expression is inversely correlated to skin toxicity, with a predictive value. Conversely, the cutaneous expression of MAPK may correlate directly with skin toxicity. Aims of the research are to assess the incidence and clinical polymorphism of cutaneous adverse events during EGFR, inhibitors therapy and to assess morphological study of skin lesions through histological examinations. Moreover immunohistochemical analyses will be performed in order to assess predictive cutaneous biomarkers of skin toxicity.

L'inibizione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) rappresenta un importante traguardo raggiunto nella ricerca e nello sviluppo della terapia dei tumori solidi epiteliali. Si tratta di una classe di farmaci biologici che trovano attualmente ampio utilizzo nel trattamento di tumori del colon-retto, del pancreas, del polmone (NSCLC), della testa-collo e della mammella, metastatici e non responsivi alle chemioterapie convenzionali. L'EGFR, oltre ad essere sovraespresso in numerose neoplasie epiteliali, è costituzionalmente presente nei cheratinociti dello strato basale dell'epidermide, nella guaina esterna del follicolo pilifero, nelle ghiandole sebacee e sudoripare eccrine, nelle cellule dendritiche e in diverse cellule del tessuto connettivo. L'inibizione farmaco-indotta del recettore determina l'attivazione di un meccanismo trasduzionale responsabile di un'anormale maturazione e differenziazione cutanea, dell'aumento dell'apoptosi e dell'esacerbazione della risposta infiammatoria, con conseguente danno tissutale a carico delle strutture sopra menzionate. All'interazione EGF/EGFR fa seguito la fosforilazione del residui tirosino-chinasici del dominio intracellulare del recettore con conseguente attivazione di due distinte vie molecolari: la via RASMAPK e la via PI3K-Akt, attraverso le quali l'EGFR regola importanti processi cellulari, modulando, a livello nucleare, l'espressione di specifici fattori trascrizionali. La via MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase) è direttamente coinvolta nella regolazione del ciclo cellulare, promuovendo la proliferazione cellulare. La via PI3K (Phosphatidylinositol 3-Kinase)-Akt è invece responsabile dei segnali di sopravvivenza inviati alla cellula attraverso l'inibizione del meccanismo di morte cellulare programmata (apoptosi). Gli eventi avversi che più comunemente si riscontrano in corso di terapia con inibitori dell'EGFR sono a carico della cute e dei suoi annessi e consistono in: 1. rash cutaneo acneiforme prevalentemente del tronco e del volto, 2. xerosi cutanea, 3. prurito, 4. fissurazioni, paronichie, 5. iperpigmentazione, 6. alterazioni della crescita dei peli, 7. mucositi. La tossicità cutanea, oltre a causare una significativa alterazione dello stato di benessere fisico, psichico e sociale del paziente, è dose dipendente e può essere tale da indurre una riduzione della dose del farmaco somministrato o addirittura determinarne la sospensione, Numerosi dati di letteratura evidenziano una correlazione diretta tra lo sviluppo e la gravità della tossicità cutanea e la risposta alla terapia antitumorale. Pertanto è plausibile che l'effetto antineoplastico e la tossicità cutanea secondaria all'uso di questi farmaci condividano meccanismi fisiopatogenetici. Tutto questo è suggerito da recenti acquisizioni scientifiche. In particolare, l'incidenza e la gravità clinica della tossicità cutanea, correlano significativamente con la risposta clinica alla terapia antineoplastica. Inoltre dati preliminari su piccoli gruppi indicano che l'espressione cutanea di Akt è inversamente correlata con lo sviluppo della tossicità cutanea, e che pertanto potrebbe avere un significato predittivo. Al contrario l'attività tissutale cutanea della MAPK potrebbe correlare direttamente con la tossicità cutanea. La ricerca svolta nel triennio di Dottorato si è posta due obiettivi principali: valutare l'incidenza ed il polimorfismo clinico delle manifestazioni cutanee in corso di terapia con inibitori dell'EGFR ed eseguire indagini istologico-immunoistochimiche volte ad indagare l'aspetto morfologico delle lesioni cutanee e l'esistenza di biomarcatori tissutali cutanei predittivi di sviluppo della tossicità farmaco-indotta.