Alzheimer’s disease: an overview on oxidative/nitrosative stress and gender related aspects

Oxidative stress and neuronal lipid peroxidation are among the earliest events in Alzheimer disease (AD) pathogenesis. In addition, gender could differently contribute to the disease etiopathogenetic mechanisms. Based on previous results regarding oxidative alterations in AD platelets, firstly we aimed to investigate the role played by gender on platelet nitric oxide (NO) and peroxynitrite (ONOO-) production in AD patients (M-AD and F-AD) and healthy controls, and its effects on intracellular Ca2+ ([Ca2+]i) and membrane Na,K-ATPase activity and fluidity. Secondly, we aimed to investigate whether higher plasma ox-LDL levels detected in AD were related to alterations of enzyme activities involved in lipid oxidation, including paraoxonase-1 (PON1) and platelet activating factor acetyl hydrolase (PAF-AH) in AD patients and healthy controls. NO and ONOO- production was significantly increased in platelets from both F-AD and M-AD compared to matched controls. M-AD showed a higher NO, ONOO- production and [Ca2+]i than F-AD, while membrane Na,K -ATPase activity and membrane fluidity showed an opposite trend. We also observed higher plasma ox-LDL levels and PAF-AH activity (also directly related with disease severity) and a diminished PON1 activity (inversely related to disease severity) in AD compared to control without any gender differences. A significant negative correlation was also observed between PON1/PAF-AH ratio and ox-LDL levels. Together these biochemical parameters, in combination with the lower plasma antioxidant capacity detected in AD, could contribute to inflammation and oxidative stress of plasma lipoproteins typical of AD. Furthermore, the study supports the conclusion that females are not at greater risk than males for oxidative stress injuries. Further studies on gender differences could lead to a higher probability of improved health outcomes via better-targeted therapies.

Stress ossidativo e perossidazione lipidica a livello cerebrale sono tra i principali meccanismi molecolari coinvolti nell’insorgenza dell’Alzheimer (AD). Inoltre, anche il genere potrebbe giocare un ruolo fondamentale nello sviluppo della malattia. Sulla base di precedenti studi che dimostrano un’alterazione piastrinica in pazienti AD, lo scopo del presente lavoro è stato quindi quello di valutare l’impatto del genere sui livelli di stress nitrosativo e sulla funzionalità di piastrine di pazienti AD e controlli sani. In secondo luogo, si è andati a valutare se i livelli plasmatici di LDL ossidate (ox-LDL) rilevati nell’AD fossero influenzati dall’attività di enzimi coinvolti nella perossidazione lipidica. I maschi AD mostrano una produzione piastrinica di NO e ONOO- maggiore delle femmine AD. La stessa differenza di genere è presente nel gruppo di controllo. Un andamento simile è riscontrato per la concentrazione di Ca2+ intracellulare, mentre l’attività della Na,K-ATPasi e la fluidità delle membrane mostrano un andamento opposto. A livello plasmatico, si osservano maggiori livelli di ox-LDL, una maggiore attività dell’enzima platelet activating factor acetyl hydrolase (PAF-AH) e una diminuita attività dell’enzima paraoxonase-1 (PON1) nei pazienti AD rispetto ai controlli sani, senza alcuna differenza di genere. L’attività di PAF-AH e PON-1, rispettivamente, correlano positivamente e negativamente con la gravità della malattia. Il rapporto PON1/PAF-AH è invece inversamente correlato con i livelli di ox-LDL. L’alterazione di tali parametri biochimici, in combinazione con una ridotta capacità totale antiossidante plasmatica riscontrata negli AD, potrebbero contribuire allo status infiammatorio e all’ossidazione lipoproteica tipica della malattia. Inoltre, i maschi hanno una maggior compromissione piastrinica rispetto alle femmine, mentre tali differenze di genere non sono presenti a livello di stress ossidativo plasmatico.