Analisi bioinformatica dei polimorfismi di alcuni geni del sistema serotoninergico

Single nucleotide polymorphisms (SNPs) in serotonin related genes influence mental disorders, responses to pharmacological and psychotherapeutic treatments. In planning association studies, researchers that want to investigate new SNPs have to select some among a large number of candidates. Our aim is to guide researchers in the selection of the most likely phenotype affecting polymorphisms. In this work we have analyzed over 4,000 polymorphisms of genes coding for serotonin receptors and transporter, making predictions of the molecular effects of known polymorphisms lying in the selected genes. We used the most updated and assessed bioinformatic tools specific for each region of the gene (promoter, coding region, intron-exon junctions, 3'UTR) to predict which variations can give rise to biological effects and the type of biological alteration that can cause. We have highlighted several polymorphisms, among the many present in the analyzed genes, which have a very high probability of causing molecular alterations that could affect the phenotype, would be important for experimental studies and have never been studied. Our analysis also revealed the biological level probably affected as transcription, splicing, miRNA regulation and structure of the protein, thus suggesting future investigations at the molecular level. Although few association studies are available in literature, their results are in agreement with our predictions, showing that our selection methods can help to guide future association studies.

polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) nei geni del sistema serotoninergico influenzano i disturbi mentali, le risposte a trattamenti farmacologici e psicoterapeutici. Nel pianificare studi di associazione, i ricercatori che desiderano studiare nuovi SNP debbono operare una selezione tra un gran numero di candidati. Il nostro scopo è guidare i ricercatori nella selezione dei polimorfismi che più probabilmente possono influenzare il fenotipo. In questo lavoro di tesi abbiamo analizzato oltre quattromila polimorfismi di geni legati che codificano per recettori e trasportatori della serotonina, effettuando predizioni dell’effetto molecolare dei polimorfismi noti che cadono nei geni selezionati. Abbiamo usato le più aggiornate e validate tecniche di biologia computazionale, specifiche per ogni regione del gene (promotore, regione codificante, giunzioni esone-introne, 3’UTR) per individuare i polimorfismi più interessanti ed il tipo di alterazione biologica che possono causare. Abbiamo evidenziato svariati polimorfismi, tra i tanti presenti nei geni analizzati, che hanno una elevata probabilità di causare alterazioni molecolari che potrebbero influenzare il fenotipo, che sarebbe importante studiare sperimentalmente e che non sono mai stati oggetto di studi. La nostra analisi ha rivelato anche il livello biologico probabilmente colpito come trascrizione, splicing, la regolazione miRNA e la struttura della proteina, suggerendo così future indagini a livello molecolare. Sebbene pochi studi di associazione sono disponibili in letteratura, i loro risultati sono in accordo con le nostre predizioni, dimostrando che i nostri metodi possono aiutare a guidare i futuri studi di associazione.