Foldamers and peptoids from Beta-amino acids tethered on a carbocyclic or heterocyclic ring

Foldamers is a field in progress; researchers are developing systems with any possible combination of elements and chemical structures, with the aim to design artificial highly-ordered molecules that exhibit biopolymer-like conformational behavior. Systems as β-peptides, ϒ-peptides, peptoids, so-called “peptidomimetics”, are among the most attractive foldamers because they possess specific sequences to interact with biological systems and they are able to form well-defined secondary structures. In my thesis β-peptides have been analyzed, in particular conformationally rigidified β-peptides and peptoids. In the first case, utilizing a peptide synthesis in solid phase and an alternating heterochiral approach, two patterns of β-peptides with different constrained side-chains have been synthesized: the (H-[(1R,2R)-BACHC-(1S,2S)-BACHC]n-NH2) oligomers 1, 2 and the (H-[(1R,2S)-ACHEC-(1S,2S)-BACHC]p-NH2) oligomers 3, 4. 2D NMR analyses (TOCSY, ROESY, COSY), NH/ND exchanges and ECD spectra, performed to study their conformation, have revealed that the hexamer 4 is the best in 10/12-Helix folding. The second part has been focused in peptoids. In good yield a new β-peptoid monomer, with conformational constraint due to ϒ-lactamic ring, has been prepared. This unit has been utilized for next peptide syntheses in homogeneous phase: a peptoid oligomer and a hybrid peptide/peptoid oligomer. The peptoid oligomeric synthesis has been complicated from low yield in coupling step and difficult structural analysis, due to the consistent presence of rotamers, but the dimer, characterized trough 2D NMR, has displayed a fully extended conformation. The hybrid peptide/peptoid, instead, has been prepared successfully. The mixed backbone has exhibited two alternated peptoids units in a sequence of conformationally rigidified β-amino acids; the 1H spectrum has shown a conformationally stable structure; finally ECD analysis will clarify definitively its secondary structure.

Il campo dei foldameri è in evoluzione. I ricercatori stanno sviluppando sistemi con ogni possibile combinazione di elementi e strutture chimiche, allo scopo di progettare molecole artificiali altamente ordinate, capaci di mimare il comportamento conformazionale dei biopolimeri. β-Peptidi, Υ-peptidi, peptoidi, noti come "peptidomimetici", sono tra i più interessanti foldameri poichè possiedono sequenze specifiche in grado di interagire con i sistemi biologici e formare strutture secondarie ben definite. Nella mia tesi sono stati approfonditi β-peptidi ciclici e peptoidi. Nel primo caso, utilizzando una sintesi peptidica in fase solida ed alternando monomeri con diversa chiralità, sono stati sintetizzati e analizzati strutturalmente due modelli di β-peptidi con catene laterali diversamente costrette: gli oligomeri 1 e 2 (H-[(1R,2R)-BACHC-(1S,2S )-BACHC]n-NH2) e gli oligomeri 3 e 4 (H-[(1R,2S)-ACHEC-(1S,2S)-BACHC]p-NH2). 2D NMR (TOCSY, ROESY, COSY), scambi NH/ND e spettri ECD hanno mostrato che l’oligomero con elica H10/12 più stabile è l’esamero 4. La seconda parte è stata dedicata ai peptoidi. È stato preparato un nuovo monomero β-peptoide, conformazionalmente bloccato da un anello ϒ-lattamico. Tale unità è stata utilizzata per le successive sintesi peptidiche in fase omogenea: un oligomero peptoide e un oligomero ibrido peptide/peptoide. La sintesi del peptoide è stata complicata dalla bassa resa nelle reazioni di coupling e da una difficoltosa analisi strutturale, a causa della costante presenza di rotameri. Il dimero peptoide è stato caratterizzato tramite esperimenti 2D NMR, che hanno messo in evidenza una conformazione completamente estesa. L’ibrido peptide/peptoide, invece, è stato preparato con successo. Esso è formato da due unità di peptoide che si alternano in una sequenza di β-amino acidi ciclici. Lo spettro 1H indica la presenza una struttura conformazionalmente stabile, ma le analisi al CD chiariranno definitivamente la sua struttura secondaria.