Caratterizzare l'importanza del Laboratorio nella tipizzazione diagnostica e scelta terapeutica dei pazienti con Sindrome di Cushing

Introdution: I° part: Glucocorticoid receptor (GR) polymorphisms alter glucocorticoid (GC) sensitivity and have been associated with altered bone and metabolic profile. II° part: Pasireotide (SOM230) seems to be effective in the treatment of Cushing’s disease (CD). Objects: I° part: To investigate the role of the four GR polymorphisms BclI, N363S, ER22/23EK and A3669G in patients with Cushing’s syndrome (CS) in the development of bone and metabolic abnormalities according to hormonal profile. II° parte: To evaluate the efficacy of SOM230 in patients with CD. Patients and methods: I° part: Fifty-two patients with CS were genotyped and evaluated for the association between GR polymorphisms and bone and metabolic profile. II° part: Thirteen patients with CD have been treated with SOM230 600μg or 900μg sc bid. Urinary free cortisol (UFC) reduction was used to evaluate response to treatment. UFC was assessed using HPLC. Results: I° part: No significant differences were found both in bone profile between BclI and A3669G carriers and non-carriers and in metabolic profile between BclI carriers and wild-type. In contrast, A3669G GR carriers showed a significantly reduced prevalence of diabetes compared with wild-type despite the higher levels of cortisol observed. II° part: During SOM230 treatment all the patients reduced UFC levels. In the short-term UFC normalization was achieved by 46% of CD. In the medium-long term, UFC reduction was from 6 to 72% with remission disease in 25% of patients at the final visit. Patients experienced moreover a significant clinical improvement. The most common adverse events of mild degree were gastrointestinal disturbances and hyperglycaemia. Conclusions: I° part: Our results failed to detect any association between GR gene polymorphisms and bone metabolism alterations in patients with CS. The A3669G polymorphism instead seems to play a protective role in these patients attenuating the effects of GC excess on glucose metabolism as shown by their reduced risk of diabetes. II° parte: The biochemical and clinical control of disease observed in our patients with CD treated with SOM230 supports its use as a targeted therapy in this group of patients.

Introduzione: I° parte: I polimorfismi del recettore dei glucocorticoidi (GR) sono stati associati ad una alterata sensibilità ai glucocorticoidi (GC) che può tradursi clinicamente in un profilo osseo e metabolico più o meno favorevole. II° parte: Il pasireotide (SOM230) sembra essere un efficace farmaco nel trattamento della Malattia di Cushing (MC). Scopo: I° parte: Valutare il ruolo dei quattro polimorfismi del recettore dei GC (BclI, N363S, ER22/23EK, A3669G) sullo sviluppo di alterazioni metaboliche ed ossee in pazienti con SC (Sindrome di Cushing). II° parte: Valutare l’efficacia del pasireotide in pazienti affetti da MC. Pazienti e metodi: I° parte: 52 pazienti con CS sono stati genotipizzati e valutati per l’eventuale associazione tra polimorfismi del GR e complicanze ossee e metaboliche. II° parte: 13 pazienti con MC sono stati sottoposti a 600 mcg o 900 mcg b.i.d. di SOM230. La risposta è stata valutata in termini di riduzione del Cortisolo libero Urinario (CLU) misurato in HPLC. Risultati: I° parte: Non sono emerse differenze significative riguardo il metabolismo osseo fra BclI ed A3669G carriers e non-carriers. Nessuna differenza clinica e metabolica è stata osservata fra BclI carriers e wild-type. I carriers di A3669G hanno mostrato una ridotta prevalenza di diabete rispetto ai wild type nonostante gli incrementati livelli di cortisolo plasmatico h8 e h23. II° parte: Tutti i pazienti hanno ridotto i livelli di CLU. Nel breve termine il 46% dei pazienti ha normalizzato il CLU. Nel medio-lungo termine la riduzione del CLU è stata dal 6 al 72% con persistenza di controllo di malattia nel 25% dei soggetti alla visita finale. Si è osservato un importante miglioramento clinico, come eventi avversi lievi-moderati disturbi gastro-intestinali e l’iperglicemia. Conclusione: I° parte: I polimorfismi del GR non sembrano associarsi ad alterazioni del metabolismo osseo. A3669G sembrerebbe invece giocare un ruolo protettivo nei pazienti con SC attenuando gli effetti dell’eccesso di GC sul metabolismo glucidico. II° parte: Il controllo clinico e biochimico di malattia osservato nei pazienti con MC trattati con pasireotide supporta il suo uso come targeted-therapy in questo gruppo di pazienti.