Ruolo dell'insulina nella regolazione dell'attività dei peptidi natriuretici cardiaci tramite i loro recettori

The natriuretic peptides (NP) system is involved in the lipid metabolism of adipocytes, through the lipolysis and the thermogenic program. Two receptors mediate the response to NP: the signaling receptor NPRA and the clearance receptor NPRC. Of note, the metabolic effects of NPs largely depend on the expression-ratio of the signaling receptor NPRA to the clearance receptor NPRC. Several studies have shown that the system of lipolytic NP is opposed to the lipogenic insulin. Therefore we examined the insulin-mediated regulation of NP receptors in differentiated human adipocytes obtained from SGBS cells line and in primary visceral human adipocytes, obtained from adipose tissue of patients undergoing nephrectomy. Moreover, we tested the association between NP receptors expression in visceral adipose tissue (VAT) and metabolic profiles in patients undergoing renal surgery. Differentiated human adipocytes from VAT and SGBS cell line were treated with insulin (100 nM) after or not pre-treatment with 100nM wortmannin, a specific PI3K inhibitor of the main insulin signalling pathway that inhibits lipolysis in adipocytes. Further experiments in low-glucose media were also performed to simulate in vivo starving conditions. We observed a potent insulin-mediated and glucose-dependent up-regulation of NPRC through the PI3K pathway in differentiated adipocytes. No effect was observed on NPRA. Protein analysis confirmed that NPRC is increased by insulin and blocked by wortmannin. Low-glucose medium hampered the insulin effect. In the patients, an expression ratio in favor of NPRC in adipose tissue was associated with higher fasting insulinemia, higher HOMA index and higher total, LDL and nonHDL cholesterol. In conclusion, insulin and glucose-dependent NPRC induction in adipocytes, especially in the contest of insulin resistance and increased insulin levels, might be a key factor linking hyperinsulinemia, metabolic syndrome and higher blood pressure.

Il Sistema dei peptidi natriuretici (NP) regola il metabolismo lipidico del tessuto adiposo attraverso la lipolisi e il programma termogenico. La risposta degli NP è mediata dal recettore biologicamente attivo NPRA e dal recettore di clearance NPRC ed il loro reciproco rapporto ne determina gli effetti finali. Il sistema lipolitico degli NP è notoriamente contrapposto a quello lipogenico dell’insulina. Lo scopo dello studio è stato di valutare la regolazione insulino-mediata dei recettori degli NP negli adipociti umani e determinare l’associazione tra l’espressione genica dei recettori degli NP nel tessuto adiposo viscerale (VAT) ed il profilo metabolico di pazienti sottoposti a nefrectomia. Gli adipociti differenziati (linea cellulare SGBS e VAT) sono stati trattati con insulina (100nM), con o senza pretrattamento con wortmannina (100nM), inibitore della PI3Kinasi, enzima chiave nel segnale dell’insulina, coinvolto nella via di inibizione della lipolisi negli adipociti. Ulteriori esperimenti sono stati effettuati utilizzando un terreno con bassa concentrazione di glucosio. Negli adipociti è stata osservata una potente up-regolazione dell’NPRC, ma non dell’NPRA, insulino-mediata e glucosio-dipendente, via PI3K. Ciò potrebbe causare una riduzione dei livelli circolanti degli NP e quindi diminuire gli effetti metabolici positivi degli NP sugli adipociti. Inoltre, si è riscontrato che il terreno con una bassa concentrazione di glucosio ostacola l'effetto dell'insulina. Nei pazienti, il rapporto dell’espressione di NPRC/NPRA nel VAT si associa positivamente con colesterolemia (colesterolo totale, LDL e non-HDL), insulinemia e HOMA-INDEX, suggerendo come ad una minore attività degli NP nel tessuto adiposo corrisponda un maggior rischio di insulino resistenza. Dunque, l’induzione dell’NPRC insulino- e glucoso-dipendente negli adipociti potrebbe rappresentare il fattore chiave di collegamento tra sindrome metabolica, ritenzione di sodio e ipertensione arteriosa.