Glicopeptido resistenza e sensibilità alla daptomicina in staphylococcus haemolyticus

Among coagulase-negative staphylococci (CoNS), Staphylococcus haemolyticus is one of the most common agents of hospital-acquired infection. Most clinical isolates are methicillin-resistant, and for many years glycopeptides have been the treatment of choice for these nosocomial infections. Daptomycin has recently been introduced into clinical practice due to the increase of Staphylococcus aureus and CoNS strains with reduced susceptibility to glycopeptides, and to the appearence of S. aureus VanA isolates. Daptomycin-resistant strains are still rare and they are recovered mostly from patients exposed to prolonged vancomycin treatment. The mechanism of daptomycin resistance is still unclear. The purpose of this study was to assess the activity of daptomycin against isogenic pairs (teicoplanin-susceptible and resistant) and antibiotic-resistant laboratory derivatives of S. haemolyticus. The mutants selected on daptomycin-containing agar exhibited high-level resistance to teicoplanin too. Moreover the derivative obtained from the methicillin-resistant parental strain showed a highly increased susceptibility to beta-lactam antibiotics. This “seesaw effect” seems not to be associated with the loss or deletion of mecA and blaZ genes, or with a variation of their expression. It was hypothesized that changes in the structure and/or the turnover of the bacterial wall and surface charge may influence the susceptibility to cell wall active antibiotics (glycopeptides and beta-lactams) and to cationic peptides such as daptomycin. This hypothesis was supported by the reduction in autolytic activity and by mutations (in the mutant compared to the parent) in the vicK gene involved in bacterial cell wall biosynthesis. Further studies are nevertheless needed since daptomycin resistance, as well as glycopeptide resistance, could arise in S. haemolyticus from multiple factors leading to the production of an altered cell surface.

La specie Staphylococcus haemolyticus tra gli stafilococchi coagulasi-negativi (CoNS) rappresenta uno dei più frequenti agenti d’infezione in ambito ospedaliero. La maggior parte degli isolati clinici sono meticillino-resistenti e per molti anni i glicopeptidi sono stati utilizzati nel trattamento delle infezioni stafilococciche nosocomiali. Recentemente è stato introdotto nella pratica clinica la daptomicina in seguito all’aumento di ceppi di Staphylococcus aureus e di stafilococchi CoNS con sensibililità ridotta ai glicopeptidi e la comparsa di ceppi di S. aureus VanA. Ceppi resistenti alla daptomicina sono ancora rari, e sembrano emergere in seguito ad esposizione prolungata alla vancomicina ma il meccanismo di resistenza è ancora da chiarire. Lo scopo di questo lavoro è stato quello di valutare l’attività della daptomicina nei confronti di coppie isogeniche di S. haemolyticus (teicoplanino-sensibile/resistente) e di derivati di laboratorio resistenti all’antibiotico. I mutanti ottenuti in seguito a selezione con la daptomicina, acquisivano la resistenza ad alto livello anche alla teicoplanina, mentre diminuiva la resistenza ai beta-lattamici, soprattutto nel derivato ottenuto dal ceppo meticillino-resistente. Questo effetto altalena non sembrava associato alla perdita dei geni mecA e blaZ e neanche alla loro mancata espressione. Si ipotizza che modificazioni nella struttura e/o nel turnover della parete possano influenzare la sensibilità ad antibiotici che agiscono sulla parete (glicopeptidi e beta-lattamici) e ostacolare anche l’azione di peptidi cationici come la daptomicina. La riduzione dell’attività autolitica e mutazioni nel gene vicK, coinvolto nella regolazione della sintesi della parete batterica, osservate nel ceppo mutante rispetto al parentale daptomicino-sensibile sembrano avvalorare tale ipotesi. Tuttavia altri sistemi di regolazione dovrebbero essere indagati poiché in S. haemolyticus la resistenza alla daptomicina, così come quella alla teicoplanina, sembra dipendere da più fattori responsabili della produzione di una superficie cellulare modificata.