Effetto carcinogenico delle polveri di legno: riparo del DNA e mutazioni EGFR/HRAS

Based on epidemiological studies, wood dusts, especially from hardwood, are classified by IARC as carcinogenic to humans. It was hypothesized that inspired dusts settle in various segments of respiratory sistem where they can trigger toxic and inflammatory mechanisms; in a long latency, this could induce a malignant transformation of cells. To date, the molecular mechanism underlying the carcinogenity of wood dusts is unclear. The aim of this study is the investigation of the carcinogenic potential of two dusts from hardwoods (Oak, Padouk) and two from softwoods (Pine, Fir). Our results show that wood dust induce a ROS-mediated DNA damage which causes the accumulation of oxidized purine and pyrimidine bases. These lesions are associated with a phenotypic change of the cells that acquire the ability to grow in an anchorage-independent manner. The cells transformed by the long exposure to wood dusts show a mitochondrial alteration and an increased number of autophagosomes, as well as an increased replicative capacity. The main characteristic of transformed cells is a down-regulation of the OGG1 gene that prevents the repair of the main mutagenic base (FPG sites) produced from ROS. The carcinogenicity of wood dusts also seems to involve the EGFR pathway: all transformed cells have a deletion in exon 19 of the EGFR gene (c.2236_2250del15) and a substitution in exon 1 of the HRAS gene (35G> A). Although the magnitude of the effect is different, the results show that different wood dusts may act with common mechanisms of carcinogenicity, without distinction of their classification as hard or soft wood.

Sulla base di studi epidemiologici, le polveri di legno, con particolare riferimento a quelle di legno duro, sono classificate dallo IARC come cancerogene certe per l’uomo. E’ stato ipotizzato che una lunga permanenza delle polveri di legno inspirate e depositate nei vari tratti dell’apparato respiratorio possa innescare meccanismi infiammatori e tossici che, a lungo termine, potrebbero predisporre la cellula ad una trasformazione maligna. Ad oggi, i meccanismi molecolari alla base della cancerogenicità delle polveri di legno sono ancora sconosciuti. Obiettivo dello studio è investigare il potenziale cancerogeno di due polveri di legno duro (Rovere, Padouk) e due polveri di legno morbido (Abete, Pino). I risultati ottenuti mostrano che le polveri agiscono inducendo un danno ossidativo mediato da ROS che provoca l’accumulo di basi puriniche e pirimidiche ossidate. Le lesioni accumulate sono associate ad un cambiamento fenotipico della cellula che acquista la capacità di crescere in maniera ancoraggio-indipendente. Le cellule trasformate dalla lunga esposizione alle diverse polveri presentano un’alterazione mitocondriale ed un aumentato numero di autofagosomi, nonché un’aumentata capacità replicativa. La principale caratteristica delle cellule trasformate è una sottoespressione del gene dell’OGG1 che impedisce il riparo della principale base mutagenica (siti FPG) prodotta dai ROS. La cancerogenicità delle polveri di legno sembra coinvolgere anche la via metabolica dell’EGFR: tutte le cellule trasformate presentano una delezione nell’esone 19 del gene dell’EGFR (c.2236_2250del15) ed una sostituzione nell’esone 1 del gene dell’HRAS (35G>A). Sebbene la magnitudo dell’effetto prodotto sia differente, i risultati ottenuti mostrano che le diverse polveri di legno agiscano con meccanismi comuni di cancerogenicità, indistintamente dalla loro classificazione come legno duro o morbido.