Iperglicemia e memoria metabolica: GLP-1 e i suoi analoghi

It is now fully understood that type 2 diabetes is a complex progressive metabolic disorder characterized by continued deterioration in beta-cell function, and by hyperglycaemia-induced endothelial dysfunction. In diabetic patients, the oscillations in circulating glucose concentrations during the fasting and postprandial phases are not optimally controlled, and it seems to be the consequence of beta-cell defect to adapt to systemic insulin needs. The excessive post-prandial glucose fluctuations significantly increase oxidative stress, as an important factor in the pathogenesis of diabetic complications. One of the most promising therapy in the treatment of T2DM is the incretin-mimetic for its peculiar anti-hyperglycaemic effect attributable to increase insulin secretion after food ingestion. Liraglutide is used in T2DM treatment and is a long acting GLP-1 analogue, incretin hormone derived from glucagon that improves endothelial dysfunction. Several studies have investigated the Liraglutide benefical effects such as haemoglobin A1c (HbA1c) levels that shows reduced in diabetic patients after treatment. In this work we hypothesize that Liraglutide is implicated in preventing of the in vitro onset of metabolic memory, and of stress factor hyperglycaemiainduced. Our data shown in HUVECs cells exposed to chronic high and oscillating glucose, a metabolic memory induction even when glucose was normalized, showing a high expression of oxidative stress markers and of apoptotic proteins. Using an increasing drug concentration, we founded a down-regulation of activated p53- induced proteins involved in apoptosis such as PUMA, in PTEN, in p21, in TIGAR, and in the MDM2 a p53’s feedback inhibitor. The mechanisms through Liraglutide is able to prevent activation of the p53 pathway could be mediated via PTEN. We have founded that PTEN is indirectly associated with Liraglutide, which restores the full antioxidant potential within the cells. Liraglutide activates AKT, which inhibit p53 by phosphorylating mdm2. Probably Liraglutide could reduce the damage and the ATM activation and thus reduce hyperglycaemia related oxidation in the cells as a result of higher AKT activation drug-induced. Finally, glucose oscillation seems to attenuate the onset of memory in vitro, suggesting that activation of AKT pathway might support the antioxidant effects of Liraglutide.

E’ ormai pienamente compreso che il diabete mellito di tipo 2 (T2DM) sia un complesso disordine metabolico caratterizzato dal deterioramento progressivo e continuo della funzionalità della cellula beta, e dalla disfunzione endoteliale indotta dall’iperglicemia. Nei pazienti diabetici, le oscillazioni glicemiche durante le fasi di digiuno e post-prandiali non sono controllate in maniera ottimale, e ciò sembra essere la conseguenza di un difetto della cellula beta di adattarsi alle esigenze di insulina sistemica. L’eccessiva fluttuazione di glucosio post-prandiale porta ad un aumento significativo di stress ossidativo, il quale è noto essere un fattore importante nella patogenesi delle complicazioni diabetiche. Una delle più promettenti terapie usate nel trattamento del T2DM è quella incretino-mimetica per la sua peculiarità anti-iperglicemica consistente nell’aumentare la secrezione di insulina in seguito all’assunzione di nutrienti. Il Liraglutide è attualmente usato nel trattamento del T2DM ed è un analogo del GLP- 1, un ormone incretinico derivato dal glucagone che migliora la disfunzione endoteliale. Diversi studi confermano gli effetti benefici del Liraglutide, uno dei quali riguarda la riduzione dei livelli di HbA1c dopo il trattamento. In questo lavoro ipotizziamo l’implicazione del Liraglutide nella prevenzione dell’insorgenza della memoria metabolica e dei fattori di stress generati dall’iperglicemia cronica e oscillante. I nostri dati mostrano che in cellule HUVEC esposte per un periodo prolungato ad alto glucosio cronico e oscillante si induce la memoria metabolica anche dopo la normalizzazione dei livelli di glucosio, mostrando un’alta espressione dei marcatori di stress ossidativo e delle proteine coinvolte nell’apoptosi. Dosi crescenti di Liraglutide, mostrano una down-regolazione delle proteine coinvolte nel processo apoptotico e innescate da p53, quali PUMA, PTEN, p21, TIGAR, e l’inibitore di p53 MDM2. Il meccanismo attraverso cui il Liraglutide previene l’attivazione del pathway di p53 potrebbe essere mediato dalla via di PTEN. I dati mostrano un coinvolgimento indiretto di PTEN con Liraglutide, il quale ripristina il potenziale antiossidante all’interno della cellula. Liraglutide attiva AKT che fosforila mdm2, inibendo p53. Probabilmente il Liraglutide agisce nella riduzione del danno, e nell’ attivazione di ATM, riducendo l’iperglicemia correlata all’ossidazione come risultato di un’alta attivazione di AKT indotta dal farmaco. In conclusione, il Liraglutide potrebbe attenuare l’insorgenza della memoria metabolica in vitro, suggerendo che l’attivazione del pathway di AKT potrebbe supportare l’ipotesi dell’effetto antiossidante del Liraglutide.