Studio immunoistochimico e molecolare di parametri biologici correlati con la resistenza al trastuzumab nei pazienti affetti da carcinoma mammario metastatico HER-2/neu positivo

Aim: According to the literature, the patients with HER-2/neu positive metastatic breast cancer (MBC) who respond to treatment based on trastuzumab plus chemotherapy are less than 40%. The aim of this study was to identify features that help us to better predict the response to trastuzumabcontaining regimen in this group of patients. Materials and Methods: The immunohistochemical expression of EGFR, PTEN, pAkt, HER-3, c- Met and IGF1R and the EGFR gene status were evaluated in 101 cases of HER-2/neu+ MBC. All the patients had been treated with trastuzumab-based regimens and had a well-known follow-up until September 2009. According to the “type of response to treatment”, the patients were subdivided in three groups: resistant, refractory or respondent. The patients without progression in the first 13.0 months of trastuzumab-containing therapy were considered as responders, the other ones as non-responders. Results: The percentage of responders was 40.2%. A statistically significant direct relation was seen between PTEN expression and ER and PR expression (P=0.021 and P=0.005, respectively), whereas a negative one was present between ER and EGFR (P=0.006) and between PR and p-Akt expressions (P=0.031). A statistically significant low, inverse relation was seen between PTEN and pAkt (P<0.001). A statistically significant direct relation was seen between the “type of response to treatment” and pAkt and EGFR. A discriminant analysis was performed by using EGFR and pAkt. The sensibility was 57.6%, the specificity was 73.8%, the accuracy was 64.4%; positive predictive value was 75.5% and negative predictive value was 55.4%. Conclusions: We demonstrated that a mathematical model based on the immunohistochemical expression of EGFR and pAkt can increase the level of response prediction in patients with HER- 2/neu+ MBC treated with trastuzumab-containing regimen: 75.5% of patients mathematically assigned to “responders group” has a time to progression longer than 13 months.

Il nostro studio prospettico ha lo scopo di identificare dei parametri biomolecolari (EGFR, PTEN, p-Akt, HER3, c-Met, IGF1R) la cui espressione, nei carcinomi mammari metastatici HER-2/neu positivi, possa predire la risposta al trastuzumab, considerando che la percentuale di non progressione ad un anno dall’inizio del trattamento è del 40% circa. Materiali e Metodi: Sono state valutate l’espressione immunoistochimica di EGFR, PTEN, pAkt, HER, c-Met e IGF1R e l’amplificazione del gene EGFR tramite FISH in 101 carcinomi mammari metastatici HER-2/neu positivi trattati con trastuzumab. Le pazienti, con follow-up noto, sono state controllate fino al decesso o a settembre 2009. Le pazienti sono state distribuite (“modalità di risposta”) nei gruppi di resistenza, di refrattarietà o di risposta al trastuzumab. Sono stati considerati 13,0 mesi come cut-off per considerare una paziente come rispondente o non rispondente al trattamento. Risultati: Nella casistica, la percentuale di risposta al trastuzumab è del 40,2%. Lo stato recettoriale ha mostrato una correlazione statisticamente significativa diretta con PTEN (P=0,021 e P=0,005 per recettori estrogenici e progestinici) ed inversa con EGFR (P=0,006 per recettori estrogenici) e pAkt (P=0,031 per recettori progestinici). E’ stata evidenziata una correlazione bassa e inversa tra PTEN e pAkt (P<0,001). Esistono correlazioni statisticamente significative tra il parametro “modalità di risposta” e pAkt ed EGFR. L’analisi discriminante ha selezionato i parametri EGFR e pAkt con sensibilità del 57,6%, specificità del 73,8%, accuratezza del 64,4%, valore predittivo positivo del 75,5% e predittivo negativo del 55,4%. Conclusioni: La paziente, in virtù del suo profilo d’espressione, se assegnata al gruppo di predizione dei rispondenti, avrà una probabilità del 75,5% di rispondere al trastuzumab. Ciò va oltre quel 40% di risposta globale che non considera lo specifico profilo molecolare della neoplasia.