Ruolo dell’Exendina-4 nella terapia sperimentale della NASH

Background/Aims: High-fat dietary intake and low physical activity lead to insulin resistance (IR) and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD)/steatohepatitis (NASH). Recent studies have shown an effect of Glucagon-like-peptide-1 (Glp1) on hepatic glucose metabolism, although the presence of Glp-1 receptor (Glp-1R) in human livers is still unclear. The aim of this study was to investigate the presence of hepatic Glp-1R and the effect of exendin-4, a Glp-1 analogue, on hepatic signaling. Methods: Expression of Glp-1R was evaluated in human liver biopsies and in the livers of high-fat diet-treated rats. The effect of exendin-4 (100nM) was evaluated in hepatic cells of rats fed 3 months with the high-fat diet. Results: Glp-1R is expressed in human hepatocytes, although reduced in patients with NASH. Similarly, in rats with NASH resulted from 3 months of the high-fat diet, we found decreased expression of Glp-1R and PPARγ, and reduced PPARα activity. Incubation of hepatocytes with exendin-4 increased PPARγ expression that exerted also an insulin-sensitizing action by reducing JNK phosphorylation. Moreover, exendin-4 increased PKA activity, Akt and AMPK phosphorylation and determined a PKA-dependent increase of PPARα activity. Conclusions: Glp1 has a direct effect on hepatocytes, by activating genes involved in fatty acid β-oxidation and insulin-sensitivity. Glp1 analogues could be a promising treatment approach to improve hepatic insulin resistance in patients with NAFLD/NASH.

Base di partenza scientifica/scopo dello studio: Una dieta ad alto contenuto lipidico ed uno stile di vita sedentario, tipico dei paesi occidentali, portano a sviluppare insulino-resistenza e nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD)/steatoepatite (NASH). Recenti studi hanno dimostrato che il Glucagon-like-peptide-1 (Glp-1) è in grado di influenzare il metabolismo glucidico epatico. Lo scopo del nostro studio è stato quello di dimostrare la presenza nel fegato del suo specifico recettore (Glp-1R), e di valutare l’effetto dell’exendina-4, un analogo del Glp-1, sui meccanismi epatici di trasduzione del segnale. Metodi: L’espressione del Glp-1R è stata valutata in biopsie epatiche umane e nei fegati provenienti da ratti trattati con dieta ad alto contenuto lipidico (High-Fat Diet, HFD). L’effetto dell’exendina-4 (100nM) è stato valutato in epatociti isolati da ratti alimentati per tre mesi con HFD. Risultati: Glp-1R è espresso nel fegato umano, sebbene ridotto in pazienti affetti da NASH. Analogamente, negli epatociti isolati da ratti NASH, alimentati per tre mesi con HFD, l’espressione del recettore per il Glp1 e di PPARγ e l’attività di PPARα risultano essere diminuite rispetto agli epatociti isolati da ratti alimentati con dieta di controllo. L’incubazione degli epatociti con exendina-4, aumenta l’espressione di PPARγ, che esercita la sua azione insulino-sensibilizzante, riducendo la fosforilazione di JNK. Inoltre l’exendina-4 aumenta l’attività di PKA, e la fosforilazione di Akt e AMPK, determinando un aumento PKA-dipendente dell’attività di PPARα. Conclusioni: Il Glp1 ha un diretto effetto sugli epatociti, attivando geni coinvolti nella β-ossidazione degli acidi grassi, e nell’insulino-sensibilità. Gli analoghi del Glp1 potrebbero essere un promettente approccio terapeutico nel trattamento dell’insulino-resistenza, in pazienti affetti da NAFLD/NASH.