Imatinib a basse dosi nel trattamento della sclerodermia con coinvolgimento polmonare: risultati clinici e gestionali di uno studio pilota

Background Interstitial lung disease (ILD) represents a major cause of death related to scleroderma. Cyclophosphamide showed a small beneficial effect in RCTs, but a portion of patients appeared to be totally refractory. Since activation of tyrosine kinases may be involved in the pathogenesis of scleroderma, the study tests the effect of imatinib mesylate, a tyrosine kinases inhibitor, on pulmonary fibrosis in a cohort of scleroderma patients refractory to conventional therapy. Materials and Methods This study, a phase II multicentric Italian open trial, is focused on thirty consecutive patients with active ILD defined as grade 2 dyspnea (Mahler Dyspnea Index) plus interstitial alveolitis (CT scan showing ground-glass in two lung segments or neutrophilic/eosinophilic alveolitis), refractory to cyclophosphamide (6 g or more for a minimum of three months). The study follows a „Simon‟s two-stage design‟: ten patients are enrolled in a first phase. A “good response to the treatment” is required in ≥10% of patients before starting the second phase of enrolment (twenty patients). The drug will be rejected if the final observed response rate will be in less than 30% of patients. Patients are treated with oral Imatinib, 200 mg/day for six months. A “good response” is defined as the improvement of ILD assessed by predefined functional (FVC≥15% and/or TLC≥15% and/or DLCO ≥15%+PaO2>90% from baseline), radiological (HRCT stable or improved from baseline based on extension of ground-glass pulmonary involvement and global severity of pulmonary damage) and clinical (QOL and mRSS reduction ≥15% from baseline) criteria in presence of a fair drug tolerance. Results 72 patients were evaluated for screening and 42 were excluded (38 did not met the inclusion criteria, 3 refused to participate and 1 for other reason). Out of the 30 enrolled patients, 21 have completed the study and 6 are still under investigation. 7 patients (26.9%) matched the criteria for “good response” at time 6 months. In 10/19 patients the lung involvement was stable or slightly worsened, even if it didn‟t reach the outcomes of the study. Complete results will be available in a few months. Four severe adverse effects (3 deaths and 1 hospitalization), unrelated to the experimental drug, and different minor adverse effects have been recorded since the beginning of the study. The study was conducted in accordance with Good Clinical Practice. Conclusions Even if the rate response of the study is lower than expected, imatinib mesylate appears effective and tolerable in a subgroup of scleroderma patients with ILD refractory to conventional treatment. These results warrant a further investigation and a randomized placebo controlled trial.

Razionale L’interstiziopatia polmonare rappresenta la principale causa di mortalità correlata alla sclerodermia. La ciclofosfamide ha manifestato la sua efficacia attraverso trial randomizzati controllati, ma una discreta percentuale di pazienti si è dimostrata completamente refrattaria. Lo studio ha l’intento di valutare l’effetto dell’imatinib mesilato, un inibitore delle tirosin-kinasi, sfruttando l’azione inibitoria su diversi pathways profibrotici della sclerodermia, sulla fibrosi polmonare di una coorte di soggetti refrattari al trattamento immunosoppressivo standard. Materiali e Metodi Lo studio, di fase II in aperto multicentrico italiano, è focalizzato su 30 pazienti con interstiziopatia polmonare attiva, definita come una dispnea di grado 2 secondo Mahler, in associazione ad alveolite interstiziale (ground-glass in almeno 2 segmenti polmonari alla HRCT oppure alveolite neutrofila/eosinofila al BAL), refrattaria a ciclofosfamide (≥6 g per almeno tre mesi). Lo studio segue il “Disegno di Simon a due fasi”: 10 pazienti sono arruolati nella prima fase, alla fine della quale è necessaria la risposta al trattamento in ≥10% dei pazienti per poter accedere alla seconda fase dell’arruolamento (10 pazienti). Il farmaco sarà respinto se la percentuale di risposta finale sarà <30%. I pazienti ricevono Imatinib 200 mg/die p.o. per 6 mesi. Una “risposta positiva” è definita dal miglioramento dell’interstiziopatia polmonare, cioè FVC≥15% e/o TLC≥15% e/o DLCO ≥15%+PaO2>90% rispetto al basale, e concomitante quadro radiologico stabile o migliorato rispetto, valutando l’estensione dell’alveolite e della fibrosi; il tutto in presenza di una buona tollerabilità del farmaco. Risultati 72 pazienti sono stati sottoposti a screening e 42 sono stati esclusi (38 per assenza dei criteri di inclusione, 3 per mancato consenso a partecipare e 1 per altre cause). Dei 30 pazienti arruolati, 21hanno completato lo studio e 6 in corso di follow-up. Dopo 6 mesi di trattamento solo 7 pazienti su 26 (26.9%) hanno presentato una “risposta positiva”. In 1° su 19 pazientiche non hanno risposto si è comunque assistito ad una stazionarietà o lieve peggioramento dell’interstiziopatia. La seconda fase deve ancora giungere al termine e in pochi mesi ci saranno tutti i risultati. 4 eventi avversi seri (3 morti ed un’ospedalizzazione prolungata), non correlati al farmaco sperimentale, e diversi eventi avversi minori sono stati registrati durante lo studio, ma nel complesso il farmaco è stato ben tollerato. Tutte le procedure dello studio sono state eseguite in ottemperanza alla GCP. Conclusioni Anche se la risposta definitiva dell’effetto dell’imatinib non è positiva come atteso, il farmaco sembra efficace e tollerabile in un sottogruppo di pazienti sclerodermici con coinvolgimento polmonare refrattario a trattamento standard. Tali risultati necessitano di casistiche più ampie e di trial randomizzati controllati.