Design and synthesis of biomimetic compounds with pharmacological activity

The use of natural bioactive peptides in medical therapies is challenged by their low oral availability, potential immunogenicity and poor metabolic stability in vivo. With the aim to provide new analogues of amino acids to be used in the creation of more stable and effective peptidomimetics, we synthesized two diastereomerically pure compounds with conformational restriction. One is based on a γ-lactam ring with a quaternary carbon, and is the precursor of (R)-methylhomoserine and (R)-methylaspartic acid mimetics. The other compound is based on an imidazolidinone ring and is analogue of α-hydrazino acids. These compounds can also be used as monomers for foldamers. Some corresponding oligomers have already been synthesized whereas structural and conformational studies are taking place. Considering the rapid and widespread development of antibiotic resistances, Antimicrobial Peptides (AMPs) are receiving ever more interest and importance as new drug candidates. Because many difficulties are associated with peptide drugs, synthetic mimics of AMPs (SMAMPs) have been designed and synthesized. The new design presented allows for easy tuning of both the conformational restriction and the overall hydrophobicity with the aim to Fbuild a structure-activity relationship model (SAR). A novel compound was discovered which has MICs of 0.78μg/mL against S. aureus and 6.25μg/mL against E. coli. It was also found that, despite what was seen in previous studies on different classes of SMAMPs, in this case a conformational rigidity is not essential for a good antimicrobial activity and selectivity.

L’impiego in campo farmacologico di peptidi bioattivi presenti in natura é ostacolato da numerosi svantaggi. Allo scopo di ottenere nuovi analoghi di amminoacidi per lo sviluppo di peptidomimetici piú stabili ed efficaci, sono stati sintetizzati due composti con restrizioni conformazionali, diastereomericamente puri. Uno di essi ha una struttura basata su di un anello γ-lattamico e contiene un centro quaternario. Esso puó essere utilizzato come precursore di analoghi della (R)-metilomoserina e dell’acido (R)-metilaspartico. Il secondo composto é un derivato di un α-hydrazino acido con restrizione conformazionale data da un anello imidazolidinonico. Tali composti possono essere anche impiegati nella produzione di foldameri. A tale scopo alcuni dei corrispondenti oligomeri sono giá stati sintetizzati e sono in atto i relativi studi strutturali e computazionali. Nello scenario globale del rapido sviluppo del fenomeno della resistenza batterica agli antibiotici, nuovi mimetici sintetici dei peptidi antimicrobici (SMAMPs) sono stati sintetizzati e testati come possibili farmaci antimicrobici. Il nuovo design ha facilmente permesso di variare gradualmente sia la rigiditá conformazionale che la idrofobicitá di tali molecole, allo scopo di costruire un modello struttura-attivitá (SAR). E’ stato cosí individuato un nuovo composto che presenta una MIC di 0.78μg/mL contro S. aureus e di 6.25μg/mL contro E. coli. E’ stato inoltre notato che per questa classe di composti, a differenza di altre precedentemente studiate, una elevata rigiditá conformazionale non é essenziale per una buona attivitá farmacologica