Ruolo dell'insulino-resistenza nella progressione del danno epatico cronico: meccanismi cellulari coinvolti e possibili approcci terapeutici

Aim: To study the mechanism(s) linking insulin resistance (IR) to hepatic fibrosis and the role of the epithelial component in tissue repair and fibrosis in chronic hepatitis C (CHC). Design: Prospective observational study. Setting Tertiary care academic centre. Patients and methods: 78 consecutive patients with CHC. Main outcome measures IR, calculated by the oral glucose insulin sensitivity during oral glucose tolerance test; necroinflammatory activity and fibrosis, defined according to Ishak’s score; steatosis, graded as 0 (<5% of hepatocytes), 1 (5-33%), 2 (33-66%) and 3 (>66%). To evaluate the role of the epithelial component in tissue repair and fibrosis, the expansion of the ductular reaction (DR) was calculated by keratin-7 (CK7) morphometry. Nuclear expression of Snail, downregulation of E-cadherin and expression of fibroblast specific protein-1 (FSP1) and vimentin by CK7-positive cells were used as markers of epithelial-mesenchymal transition in DR elements. Results: IR, the degree of necroinflammation and expansion of the DR [stratified as reactive ductular cells (RDCs), hepatic progenitor cells (HPCs) and intermediate hepatobiliary cells (IHBCs), according to morphological criteria] were all associated with the stage of fibrosis. Nuclear Snail expression, E-cadherin downregulation and vimentin upregulation were observed in RDCs. By dual immunofluorescence for CK7 and FSP1, the number of RDCs undergoing epithelial-mesenchymal transition progressively increased together with the necroinflammatory score. By multivariate analysis, total inflammation and insulin resistance were the only factors significantly predicting the presence of advanced fibrosis (Ishak score ≥ 3) and the expansion of RDCs. Conclusion: This study indicates that IR is associated with the degree of necroinflammatory injury in CHC and contributes to hepatic fibrosis by stimulating the expansion of RDCs that express epithelial-mesenchymal transition markers.

Oggetto dello studio è la comprensione dei meccanismi che legano l’insulino-resistenza (IR) alla fibrosi epatica ed il ruolo della componente epiteliale nella riparazione tessutale e fibrosi in corso di epatite cronica HCV-correlata. Pazienti e metodi: studio prospettico osservazionale con arruolamento di 78 pazienti affetti da epatite cronica HCV-correlata. Sono stati misurati l’insulino-resistenza, valutata con il calcolo dell’OGIS dopo curva da carico orale di glucosio (OGTT); la necroinfiammazione e la fibrosi epatica, definiti secondo lo score di Ishak; la steatosi epatica, classificata come 0 (< 5% degli epatociti), 1 (5-33%), 2 (33-66%), and 3 (> 66%). Per valutare il ruolo della componente epiteliale nella riparazione del tessuto ed il suo contributo nel determinare fibrosi, è stata valutata l’espansione della reazione duttulare (DR) mediante morfometria per citocheratina-7 (CK7). Come markers della transizione epitelio-mesenchimale nelle cellule della reazione duttulare CK7-positive, abbiamo utilizzato l’espressione nucleare di Snail, la down-regulation di E-caderina, l’espressione della proteina-1 specifica del fibroblasti (FSP1) e la vimentina. Risultati: l’insulina-resistenza, il grado di necroinfiammazione e l’espansione della reazione duttulare [che comprendono cellule duttulari reattive (RDCs), cellule progenitrici epatiche (HPCs) e cellule epato-biliari intermedie (IHBCs) in accordo ai criteri morfologici], sono tutte associate allo stadio di fibrosi. L’espressione nucleare di Snail, la down-regulatione di E-caderina e l’espressione della vimentina sono state osservate nelle cellule della reazione duttulare (RDCs). Con la doppia immunofluorescenza per CK7 e FSP1, è stato osservato che il numero delle cellule della reazione duttulare che andavano incontro al processo di transione epitelio-mesenchimale progressivamente incrementava insieme al grado della necroinfiammazione. Dalla analisi multivariata, l’infiammazione totale e l’insulino-resistenza erano i soli fattori significativamente predittivi la presenza di fibrosi avanzata (Ishak score ≥ 3) e l’espansione delle RDCs. Conclusione: questo studio mostra che l’insulino-resistenza è associata al grado di necroinfiammazione nei pazienti con epatite cronica HCV-correlata e contribuisce alla fibrosi epatica attraverso la stimolazione dell’espansione delle RDCs che esprimono i markers della transizione epitelio-mesenchimale.