Biomarkers of angiogenesis and clinical outcomes to Cabozantinib and Everolimus in Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma from the Randomized Phase III METEOR Trial

Purpose: Anti-angiogenic VEGF-receptor (VEGFR) inhibitors are approved for metastatic renal cell carcinoma (RCC) and their efficacy is higher in high angiogenic tumors. As cabozantinib inhibits multiple tyrosine kinase receptors, including VEGFR, we tested whether markers of angiogenesis, including microvascular density (MVD) and mast cell density (MCD), could predict benefit from cabozantinib versus everolimus, using RCC samples from the METEOR (NCT01865747) trial. Experimental design: MVD and MCD were studied in 430 patients (cabozantinib = 216, everolimus = 214) by double immunohistochemistry for CD31 (vascular marker) and tryptase (mast cell marker) coupled with automated image analysis. Results from evaluable cases (MVD = 360, MCD =325) were correlated with progression-free survival (PFS), overall survival (OS), overall response rate (ORR) and disease control rate (DCR). Results: MVD was positively correlated with MCD. In the whole cohort, high MVD was associated with longer PFS and high MCD was associated with longer PFS and OS. Cabozantinib was associated with improved PFS, OS, ORR and DCR compared to everolimus, irrespective of MVD levels. Cabozantinib was also associated with improved ORR and DCR compared to everolimus, irrespective of MCD levels. For PFS and OS, the treatment effect for cabozantinib versus everolimus tended to be greater in tumors with low MCD. Conclusions: High MVD and high MCD are associated with improved outcome in metastatic RCC, but fail to predict benefit to cabozantinib versus everolimus. The high efficacy of cabozantinib in tumors with low angiogenic markers suggests that its anti-tumor activity in RCC is not predominantly mediated by VEGFR inhibition.

Gli inibitori del recettore anti-angiogenico VEGF (VEGFR) sono stati approvati per il trattamento di pazienti con carcinoma renale (RCC) metastatico e la loro efficacia è maggiore nei tumori con elevata angiogenesi. Dato che Cabozantinib inibisce multipli recettori tirosin-chinasici, incluso VEGFR, l'obiettivo dello studio è quello di valutare se marcatori di angiogenesi, ovvero la densità microvascolare (MVD) e la densità dei mastociti (MCD), sono predittivi di risposta alla terapia con cabozantinib versus everolimus. Sono stati utilizzati campioni istologici di carcinomi renali di pazienti arruolati nel METEOR trial. MVD e MCD sono state studiate in 430 pazienti (cabozantinib = 216, everolimus = 214) con tecnica immunoistochimica per CD31 (marcatore endoteliale) e triptasi (marcatore delle mast cell) valutate con analisi di immagine su slides digitali. I risultati sono stati correlati con la progression-free survival (PFS), overall survival (OS), tasso di risposta (ORR) e controllo della malattia (DCR). La densità microvascolare è positivamente correlata con la densità delle mast cells. Considerando tutti i pazienti inclusi nello studio, un'elevata MVD è associata con più lunga PFS e elevata MCD con più lunga PFS e OS. La terapia con Cabozantinib è associata con migliore PFS, OS, ORR e DCR rispetto a everolimus, indipendentemente da i livelli di mast cells. Per la PFS e OS, l'effetto di cabozantinib rispetto a everolimus è stato maggiore nei pazienti con inferiore MCD. In conclusione, alti livelli di MVD e MCD sono associati con migliore outcome nei pazienti RCC metastatici, ma non sono risultati predittivi di risposta alla terapia con cabozantinib versus everolimus. La maggiore efficacia di cabozantinib rispetto a everolimus nei tumori con bassi livelli di angiogenesi suggerisce che la sua attività antitumorale non è mediate principalmente dall'inibizione di VEGFR.